下丘脑外侧嗜铬神经元和腹侧被盖区多巴胺神经元的激活参与麻醉/手术诱导的小鼠睡眠—觉醒紊乱及谵妄样行为

为什么手术会扰乱睡眠与思维

许多人，尤其是老年人，注意到手术后睡眠变差并出现异常的混乱或定向障碍。医生把这种睡眠紊乱与短期意识混乱的组合称为“术后谵妄”，它会延缓康复并增加长期问题的风险。本研究在小鼠中提出了一个简单但重要的问题：麻醉和手术后大脑内部发生了什么，把睡眠破坏和类似谵妄的行为联系起来——已有的一种助眠药能否起作用？

大脑如何让我们保持清醒——或进入睡眠

睡眠与觉醒由一组脑区组成的网络控制，有点像一个总控开关。一处关键区域是外侧下丘脑，它释放一种叫食欲素（orexin，又称唤醒肽）的化学递质，强力促进觉醒与警觉。另一个区域是腹侧被盖区（VTA），富含产生多巴胺的细胞，支持动机、奖励和唤醒。在健康状态下，这些系统平衡大脑状态，使我们在安稳睡眠与清醒之间顺利切换。当这种平衡被打破时，人会感到紧张却头脑混沌、焦虑并出现认知受损。

麻醉和手术对小鼠的影响

研究者在中龄小鼠中使用常规腹部手术并施以吸入麻醉剂七氟醚（sevoflurane），随后测量行为和脑活动。与对照小鼠相比，手术组寻找埋藏食物的时间更长、更回避开放场中心，并在Y形迷宫中表现更差，均为焦虑和类谵妄混乱的迹象。长达24小时的脑电记录显示，这些小鼠在白天（小鼠通常在白天睡觉）清醒时间增加，而深层非快动眼睡眠（NREM）和类似梦境的快速眼动睡眠（REM）时间减少。它们的睡眠变得碎片化，出现大量短暂发作及减弱的慢波，这些慢波通常有助于脑恢复并支持记忆。

手术后唤醒信号和多巴胺过度活跃

为探明涉及的脑回路，团队检测了促睡与促醒脑区中近期神经活动的标志物。麻醉和手术后，促睡的前视区活动降低，而外侧下丘脑及邻近的与焦虑相关的区域——这些促醒区域——活动增强。外侧下丘脑中产生食欲素的神经元放电更多，释放的食欲素A增多。与此同时，腹侧被盖区的多巴胺能神经元更为活跃，合成多巴胺所需的酶的表达升高，整个中脑的多巴胺含量也增加。综合来看，这些发现提示手术将大脑推入一种过度唤醒、富含多巴胺的状态，使动物保持清醒但认知受损。

以一种安眠药作为可能的干预进行检验

研究者接着探问，抑制食欲素信号能否平息这一过度活跃的回路。他们在手术前两周给部分小鼠口服苏沃雷珀坦（suvorexant），这是一种被批准用于失眠的药物，可阻断两种主要的食欲素受体。接受该药并随后接受麻醉与手术的小鼠中，苏沃雷珀坦降低了腹侧被盖区多巴胺神经元的激活，减少与多巴胺相关的蛋白水平，并使多巴胺浓度更接近正常值。在行为上，这些小鼠寻找食物更快、在开放场中心的探索时间更长，并且在Y迷宫中的表现优于未治疗的手术组。它们的白天睡眠也有所改善，非快速眼动睡眠增加、清醒时间减少，而对未做手术但服药的正常小鼠影响不大。

这对患者可能意味着什么

简单来说，这项工作支持了这样一种观点：手术和麻醉可能将大脑的唤醒系统推向由食欲素和多巴胺驱动的过度激活状态。该状态似乎使睡眠碎片化并促成类似谵妄的混乱。通过阻断食欲素，苏沃雷珀坦减弱了这种过度唤醒并帮助小鼠恢复睡眠和行为。虽然动物研究的结果不能直接外推到人类，但这项研究突出了食欲素—多巴胺通路作为预防或治疗术后睡眠问题和谵妄的有希望的靶点，且相关药物已在临床用于失眠治疗。

引用: Han, S., He, K., Cao, L. et al. Activation of LH orexin neurons and VTA dopamine neurons is involved in anesthesia/surgery-induced sleep–wake disorders and delirium-like behaviors in mice. Sci Rep 16, 6035 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-36688-8

关键词: 术后谵妄, 睡眠紊乱, 食欲素（orexin）, 多巴胺, 苏沃雷珀坦（suvorexant）