转移性癌症转录组的综合分析揭示具有临床意义的细胞状态和生态系统

肿瘤周围环境为何重要

大多数人都知道癌症可以扩散（即转移）到远处器官——而这种扩散导致了大多数癌症死亡。但较少人意识到，每个转移性肿瘤更像一座繁忙的城市，而不是一团单纯的癌细胞。它包含多种正常和癌性细胞，这些细胞以相互作用、竞争和协作的方式存在，能够抑制疾病或促进其生长。本研究绘制了数千个转移性肿瘤中这些隐蔽“街区”的图谱，提供了为何部分患者生存更久并对治疗反应更好的一些线索。

剖析数千个转移性肿瘤

研究者分析了来自2,822名转移性癌症患者的基因活性数据，涵盖25种肿瘤类型，包括前列腺癌、皮肤癌和乳腺癌等。研究并非通过显微镜逐细胞观察，而是使用先进的计算工具对宏观组织数据进行“解混”，估计存在的不同细胞类型及其基因活性。借助名为EcoTyper的机器学习框架，他们将细胞归为重复出现的基因活性模式，称为细胞状态，然后考察这些状态如何在肿瘤内聚合成更广泛的生态系统。

多种细胞，多种“性格”

在这些转移性肿瘤中，团队关注了12类主要细胞，例如癌性上皮细胞、免疫细胞（包括T细胞、B细胞和自然杀伤细胞）、血管细胞以及构成组织支架的成纤维细胞。在这12类中，他们鉴定出45种不同的细胞状态——本质上是细胞可以采取的“性格模式”。例如，某些T细胞状态偏向攻击，而另一些则表现出疲惫、较难抗癌。特定的成纤维细胞状态与重塑组织、促进肿瘤扩散有关。这些状态并非随机出现：它们的频率取决于原发癌种和转移器官，显示出肿瘤起源与局部环境的强烈影响。

与生存相关的五类肿瘤生态系统

研究者考察了哪些细胞状态倾向于共现，揭示了五种主要生态系统或“生态型”出现在转移性肿瘤中。每一种生态型都有其特征性的细胞类型和状态组合。有些生态型富含免疫和基质细胞，而另一些则以恶性细胞为主导。这些生态型不仅是学术上的分类——它们与患者生存期紧密相关。标记为E5的一类生态型与相对较好的预后相关，而其他某些生态型，尤其是E2和E3，则与较差的生存率有关。相同的生态型模式在不同癌种和器官中重复出现，表明它们反映了转移性肿瘤组织构成的一般规律。

免疫活性、治疗反应与控制开关

为了解这些生态系统的功能，团队考察了在其基因中活跃的生物通路。许多细胞状态富含免疫功能或经典的癌症通路，例如对低氧的反应或驱动细胞分裂与入侵的信号。其中一个生态型（E1）显示出强烈的免疫和炎症活性，并伴随高水平的免疫与基质细胞，而另一个（E2）则富集于与侵袭性疾病相关的生长与细胞周期通路。研究者还检查了与现代免疫疗法相关的标志物。部分生态型具备提示肿瘤可能逃避免疫攻击、对检查点抑制药物反应不佳的特征，而另一些则更可能从中获益。最后，通过扫描转录因子——控制基因程序的主开关——他们指出了若干候选因子，包括SPIB、SRF和NR1D1，这些因子似乎有助于塑造这些生态系统，并与患者预后相关。

这对患者意味着什么

对非专业读者而言，核心信息是：即便诊断相同，转移性肿瘤也并非千篇一律。它们由反复出现的细胞“性格”与生态系统组合构成，这些组合可以抑制或加速疾病进程，并在基因活性数据中留下可检测的痕迹。通过在数千名患者中描绘45种细胞状态和五类主要肿瘤生态系统，这项工作提供了一幅高分辨率的转移性肿瘤微环境图谱。未来，这类图谱有望帮助医生预测哪些患者风险更高、谁更可能从特定治疗（尤其是免疫疗法）中受益，以及哪些细胞开关可能是新药开发的最有前景的靶点。

引用: Zhang, C., Li, S., Yu, Y. et al. Integrative analyses of metastatic cancer transcriptome reveal clinically distinct cellular States and ecosystems. Sci Rep 16, 7343 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-36512-3

关键词: 转移性癌症, 肿瘤微环境, 细胞状态, 免疫生态系统, 精准肿瘤学