通过唑类-丝氨酯糖苷协同作用克服白色念珠菌生物膜的药物耐药性

为什么棘手的真菌感染很重要

任何曾经患过长期念珠菌感染、在医院置入中心静脉导管或接受医疗植入物的人，都可能面临白色念珠菌的风险。这种常见真菌在形成称为生物膜的难治性群体时会变得危险。粘滑的生物膜保护微生物免受许多有效抗真菌药物的影响，使感染持续存在，有时甚至危及生命。本文所述研究旨在通过将现有药物与一种由酵母产生的天然类肥皂分子配对，寻找破解这些防御的新方法。

医疗表面上的隐秘屏障

白色念珠菌能粘附在组织和医疗器械上，随后形成结构化的生物膜——由细胞和其自制的糖类、蛋白质及DNA基质组成的致密层。在这座堡垒内部，真菌降低代谢并将药物泵出细胞，因此轻易杀死游离细胞的药物对生活在生物膜中的细胞几乎无效。唑类药物如氟康唑和伊曲康唑是抗真菌治疗的主力，但对成熟生物膜常常需要更高剂量，这既可能导致副作用，又可能仍无法完全清除感染。临床中面对既基于生物膜又具有耐药性的感染的情况越来越多，这凸显出需要能削弱生物膜本身的助剂分子。

来自友好酵母的类肥皂助力分子

研究人员将目光投向丝氨酯糖苷，这是一类天然、可生物降解的表面活性剂——行为类似非常温和的清洁剂——由某些无致病性的酵母产生。这些分子具有亲水的糖头和疏油的尾部，使其能够位于表面和界面。在本研究中，使用了名为Starmerella riodocensis的酵母来生产一混合丝氨酯糖苷，随后对其进行纯化和分析。单独使用时，即便在高剂量下这些丝氨酯糖苷也未能杀死游离的白色念珠菌细胞，但它们强烈干扰了真菌形成和维持生物膜的能力。刚形成的生物膜尤其敏感，甚至对已建立24小时的生物膜，暴露于纯化的丝氨酯糖苷也能使其变薄和变弱。

与现有抗真菌药物联手

核心问题是丝氨酯糖苷能否增强常规唑类药物的疗效。研究团队测试了丝氨酯糖苷与三种广泛使用的唑类药物——氟康唑、伊曲康唑和酮康唑的组合。当他们将生物膜暴露于这些混合物时，发现某些配对产生的效果不仅是简单相加，而是表现出协同作用，即组合比各成分单独作用的预期更强。最突出的组合是伊曲康唑加丝氨酯糖苷。在对难治的既成生物膜进行处理时，使生物膜减少一半所需的伊曲康唑剂量下降了多达16倍，同时相较于单独使用丝氨酯糖苷，所需的丝氨酯糖苷剂量也下降了数倍。氟康唑和酮康唑的组合则显示出更温和的增强效果，这表明每种药物的化学性质会影响其从表面活性剂“协助”中获益的程度。

压制真菌的生物膜程序

为了解真菌细胞内发生了什么，研究人员检查了参与黏附表面、形成丝状生长以及构建生物膜基质的关键念珠菌基因的活性。单独使用丝氨酯糖苷的处理下，许多这些基因的表达被下调，尤其是控制黏附最初步骤和由酵母样向丝状形态转变的基因。当细胞在有利于生物膜形成的特定细胞周期阶段被同步时，基因沉默效应更为显著。这表明丝氨酯糖苷并非仅仅通过冲刷生物膜发挥作用；它们还干扰了真菌自身构建和维持保护性群体的生物学程序。

朝更温和、更有效治疗的希望

研究得出结论：来源于Starmerella riodocensis的丝氨酯糖苷可以作为安全的、以生物膜为靶的唑类药物助剂，其中伊曲康唑—丝氨酯糖苷组合尤其有效。由于丝氨酯糖苷对哺乳动物细胞的毒性较低，并且主要通过削弱生物膜结构和相关基因网络而非直接毒杀真菌来发挥作用，因此它们可能允许医生以更低剂量使用传统药物，同时仍能清除器械和组织上的顽固感染。对患者而言，这类智能组合疗法未来有望转化为对耐药念珠菌生物膜更有效且对机体更温和的治疗方案。

引用: Jayasekara, L.C.B., Watchaputi, K., Butkinaree, C. et al. Overcoming Candida albicans biofilm drug resistance via azole-sophorolipid synergy. Sci Rep 16, 5963 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-36278-8

关键词: 念珠菌生物膜, 唑类抗真菌药, 丝氨酯糖苷, 药物协同作用, 抗微生物耐药性