来自微创呼吸标本的儿童囊性纤维化肺部单细胞转录组图谱

这对患囊性纤维化的儿童为何重要

囊性纤维化最为人所知的是粘稠的黏液和肺部感染，但在这些症状之下，是免疫细胞与脆弱气道上皮之间复杂的博弈。本研究通过对常规肺部检查中采集的微小样本进行逐细胞观察，放大并解析了儿童体内的这一较量。通过绘制存在的细胞类型及其活跃状态，研究者表明有害的炎症模式在生命早期就已出现，并且即便使用能够修复基因缺陷的现代药物，也可能难以逆转这些变化。

逐细胞窥探幼小肺部

为了解儿童肺内发生的情况，研究团队在可弯曲支气管镜检查过程中使用微创工具——这些患者已经因医疗需要接受此类操作。研究者轻轻刷取气管与支气管内表面，并采集来自肺深处的冲洗液。这些样本来自两名囊性纤维化儿童（一个婴儿和一名青少年）以及三名年龄匹配的非患病儿童。研究团队利用单细胞RNA测序——一种读取数千个单细胞中基因开启情况的技术——构建了每位儿童肺内免疫细胞与气道衬里细胞的高分辨率图谱。

密集的第一反应免疫细胞群

在没有囊性纤维化的儿童中，肺部冲洗样本以巨噬细胞为主——这些清道夫细胞巡逻气腔，维持稳态。相比之下，囊性纤维化儿童的样本则明显向中性粒细胞倾斜，中性粒细胞是动作迅速的“第一反应”白细胞，若长期停留会损伤组织。中性粒细胞不仅数量增多，还呈现出多种不同亚型，包括未成熟形式、高度激活的炎性细胞，以及一类以热休克蛋白等应激蛋白为标志的醒目亚群。尽管此类应激反应可能起初具有保护性，但它们可能将中性粒细胞锁定在长期且具侵袭性的状态，持续燃烧炎症并可能推动囊性纤维化中的气道损伤。

发炎的防守者与缺失的援军

残留在囊性纤维化肺中的巨噬细胞同样呈现出不同面貌。与对照组中常见的多样家务维护型巨噬细胞相比，囊性纤维化样本富含产生强烈免疫信号的巨噬细胞，提示其角色偏向炎性。同时，囊性纤维化儿童气道液体中相对缺少T细胞——免疫系统的另一关键分支。既往研究表明中性粒细胞可以通过消耗T细胞所需的营养物质来抑制其功能，实际上将T细胞“驱出”气道。这种具有侵略性的中性粒细胞、被激活的巨噬细胞与稀少的T细胞并存的组合，或可解释为何囊性纤维化患者的肺长期处于炎症并易于感染的状态。

参与战斗的气道上皮

刷取样本使研究者得以观察气道衬里的细胞：基底细胞（能补充上皮）、纤毛细胞（带有扫除黏液的毛状突起）和分泌细胞（产生黏液与防护分子）。这些细胞类型的总体组成在囊性纤维化与对照儿童间相似，但它们的行为不同。在囊性纤维化中，分泌细胞启动了与免疫防御和抗微生物活性相关的基因，表明它们作为炎症反应的一部分在超负荷工作。纤毛细胞也激活了与炎症及一种与铁和氧化损伤相关的细胞死亡形式抵抗相关的基因。总体而言，这些模式显示气道表面并非旁观者，而是积极参与且处于炎性状态的疾病参与者。

推动肺损伤的细胞间对话

为理解气道衬里细胞与中性粒细胞如何互相影响，团队分析了它们之间的“对话”——即一种细胞类型发出的信号被另一种类型接收的机制。研究发现，上皮细胞经常充当信号发送者，利用多种分子系统与中性粒细胞交流。其中一些信号可能有助于平息炎症，而另一些则促使中性粒细胞聚集、激活并吞噬物质。这种推拉动态表明气道衬里在试图在损伤控制与防御间取得平衡，但在囊性纤维化中，促炎信号似乎占了上风，使肺持续处于慢性低烧般的损伤状态。

为何早期变化难以逆转

一个关键发现是，这些炎性模式同时出现在一名婴儿和一名已服用可改善异常蛋白功能的先进囊性纤维化药物的青少年身上。尽管接受了有针对性的治疗，青少年的肺细胞仍更类似于未治疗婴儿的细胞，而非对照儿童的细胞。这表明一旦结构性损伤和根深蒂固的炎症形成，仅仅恢复蛋白功能可能不足以重置免疫与上皮的全局景观。该研究还表明，温和的气道取样结合单细胞与空间基因分析，可用于随时间追踪这些变化。这一方法或有助于设计并测试旨在从生命早期就保护肺结构的新型抗炎与抗微生物治疗方案。

引用: Sun, Y., Vicencio, A.G., Beasley, M.B. et al. The single-cell transcriptional landscape of the pediatric cystic fibrosis lung from minimally invasive respiratory specimens. Sci Rep 16, 8113 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-36125-w

关键词: 囊性纤维化肺, 中性粒细胞性炎症, 单细胞RNA测序, 气道上皮, 儿童支气管镜检查