含角鲨烯佐剂的流感疫苗在肥胖小鼠中对免疫与葡萄糖稳态的双重影响

为何流感疫苗在肥胖人群中可能效果不同

季节性流感疫苗通常以“一刀切”的思路设计，然而肥胖人群感染风险更高且常对疫苗的应答较差。这项小鼠研究提出了一个与人类现实密切相关的关键问题：能否在不恶化血糖控制（肥胖人群已常见的问题）的前提下，提升流感防护？通过在肥胖小鼠中比较两种流感疫苗策略，研究者发现了免疫增强与血糖失控之间的权衡关系。

两种疫苗策略的比较

研究人员使用长期高脂饮食诱导肥胖的小鼠，并与吃常规饲料的瘦小鼠进行比较。所有动物接种基于常见实验室流感株的分离型流感疫苗。一个组接种“高剂量”疫苗，含更多病毒蛋白；另一组接种低剂量疫苗并加入一种基于角鲨烯的佐剂AddaVax，类似于部分人用流感疫苗中已有的佐剂概念。两次注射后，研究人员用活病毒挑战小鼠，以评估各疫苗策略对防护效果及代谢的影响。

抗体增强，但付出血糖代价

血液检测显示，肥胖削弱了对标准分离型流感疫苗的应答。接种高剂量疫苗的肥胖小鼠并未产生大量针对流感的特异性抗体，且无法维持骨髓中长期存在的抗体产生细胞库。加入角鲨烯佐剂改变了这一局面：接种佐剂疫苗的肥胖小鼠产生了显著更高水平的抗流感抗体，包括有助于清除肺部病毒的关键抗体类型。然而，这种益处伴随一个警示：在加强针后两周，这些肥胖小鼠出现明显高血糖，空腹血糖超过400 mg/dL，而未接种或仅接种高剂量疫苗的肥胖小鼠并未出现此类峰值。

肺部防护与免疫细胞的变化

在流感挑战实验中，含佐剂的疫苗提供了最佳防护，尤其在瘦小鼠中更为显著。接种佐剂的瘦小鼠几乎没有体重下降，存活率达100%，肺部病毒载量也很低。接受佐剂疫苗的肥胖小鼠状况仍优于未接种的肥胖对照组：它们避免了体重下降，全数存活，肺部病毒载量和炎症评分明显降低，但仍未达到瘦小鼠的水平。在这些动物中，感染后肺部和气道液体中的炎性分子（如TNF-α、IL-6和干扰素-γ）含量较低，符合病情较轻的表现。

脂肪组织与骨髓中隐匿的免疫权衡

进一步分析显示，高剂量疫苗与含佐剂疫苗在肥胖小鼠中对免疫记忆的塑造方式不同。感染后，大多数接种组在骨髓中都出现了强烈的抗体产生细胞，这是持久保护的标志。仅接种高剂量疫苗的肥胖小鼠是个例外：它们未在骨髓中建立大量抗体“工厂”，而是在脾脏中主要表现为某一特定抗体类型（IgG2c）的上调，这可能与肥胖中有害的自身导向免疫反应有关。这些接种高剂量疫苗的肥胖小鼠在内脏脂肪中也出现更多的T细胞浸润，表明持续存在破坏代谢的炎症，但并未带来明显的病毒控制益处。

对未来流感疫苗的启示

综上所述，研究表明向流感疫苗加入基于角鲨烯的佐剂可以克服肥胖所致的部分免疫迟缓，使抗体应答增强并在小鼠中带来更好的抗流感保护。但在这些肥胖动物中，相同做法显著恶化了血糖，突显出激活免疫系统与加重代谢疾病之间的微妙平衡。对于肥胖或2型糖尿病人群，这项工作提示可能需要对疫苗配方和剂量进行个性化调整，在提升保护的同时谨慎监测对血糖的影响。研究结果表明，不应简单地将对老年人或其他脆弱群体有效的策略直接类推，而应基于代谢健康专门设计和测试疫苗。

引用: Ahn, S.Y., Jo, SM., Ho, T.L. et al. Dual impact of squalene-adjuvanted influenza vaccine on immunity and glucose homeostasis in obese mice. Sci Rep 16, 6011 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35917-4

关键词: 流感疫苗, 肥胖, 角鲨烯佐剂, 高血糖, 免疫代谢