通过药理抑制 STAT3 信号通路可缓解小鼠败血症相关的骨骼肌萎缩

为何严重感染会夺走你的力量

从像败血症这样的危及生命的感染中幸存下来只是战斗的一半。许多病人在重症监护出院时虚弱到走路、爬楼梯，甚至抬手都很困难。这项研究提出了一个简单但紧迫的问题：我们能否阻止机体在败血症期间分解自身肌肉，如果可以，如何做到？研究者通过小鼠、培养的肌肉细胞以及来自重症监护病房的患者观察，追踪了一条驱动肌肉流失的关键信号通路——并显示一种靶向药物可以部分阻断这一损害。

从感染到肌肉流失的连锁反应

败血症发生于机体对感染的反应失控，导致血液中充斥着炎性分子。其中最重要的之一是白细胞介素‑6（IL‑6）。先前的工作提示 IL‑6 可能促使肌肉分解自身蛋白，但细节尚不清晰。作者将注意力放在 STAT3——一种位于细胞内、将 IL‑6 信号传递到细胞核以调控基因开关的蛋白。在接受盲肠浆（本质上是一种可控的混合细菌感染）的小鼠中，随着败血症加重，血液和腿部肌肉中的 IL‑6 水平急剧上升。与此同时，肌肉内 STAT3 被激活，动物出现体重、肌肉质量和握力随严重程度下降的情况，这与重症患者的表现非常相似。

败血症如何重编程肌肉细胞

为了解败血症在肌纤维内引发了何种变化，团队分析了胫前肌（一块主要的腿部肌肉）中的基因活性。与健康对照相比，败血症小鼠中有数千个基因的活性发生了改变。参与炎症、细胞应激的通路，尤其是 IL‑6/STAT3 信号通路被激活。两大蛋白处置系统被上调：泛素‑蛋白酶体系统（为特定肌肉蛋白打上降解标签）和自噬（更广泛的回收过程）。关键的“肌肉分解”酶 MuRF1 和 atrogin‑1 显著增加，而促进生长的通路和经典的细胞死亡信号则基本未见改变。在平行的实验中，暴露于革兰氏阴性菌细胞壁成分脂多糖（LPS）的培养小鼠肌细胞显示了相同的模式：IL‑6 和 STAT3 被激活，MuRF1 与 atrogin‑1 增加，自噬增强，肌纤维明显变薄。

阻断关键开关以保护肌肉

核心实验检验了关闭 STAT3 是否能保护肌肉。败血症小鼠在感染一小时后开始并每日给予一种小分子 STAT3 抑制剂 C188‑9。该药并未缓和初期的“细胞因子风暴”——血中 IL‑6 与另一炎性因子 TNF‑α 水平仍然偏高，体重与食欲也未迅速恢复。然而 C188‑9 明显保护了骨骼肌：接受治疗的小鼠保留了更多的胫前肌质量、握力更强，显微镜下肌纤维也更粗大。肌肉内，C188‑9 明显降低了活化的 STAT3，并下调了 MuRF1 与 atrogin‑1 水平，但自噬标志物大体保持不变。在体外试验中，预先用 C188‑9 处理的肌细胞同样钝化了 STAT3 的激活和 MuRF1、atrogin‑1 的上升，并阻止了 LPS 导致的肌纤维缩小，同样没有关闭自噬。

来自重症监护病房患者的线索

为了确认这些机制在人类中是否相关，研究者随访了日本某重症监护病房入院的 67 名败血症成人患者。入院时的血检显示，出现败血性休克的患者 IL‑6 水平尤其高。在整个队列中，IL‑6（而非 TNF‑α）与败血症严重程度评分以及血液炎症和肌肉损伤标志物密切相关。在接受两次腹部 CT 扫描的 45 名患者亚组中，入院时的 IL‑6 水平可预测接下来一至三周腰椎下方腰大肌萎缩的程度。肌肉流失最多的患者，其两年生存率显著低于保留较多肌肉质量的患者，强调了败血症相关的肌肉萎缩并非仅是外观问题——它与长期死亡率相关。

这对未来治疗意味着什么

综合小鼠、细胞与人类的数据勾勒出一个合理的叙事：在败血症期间，飙升的 IL‑6 激活肌肉内的 STAT3，进而启动蛋白降解系统，剥离肌纤维的收缩结构。自噬也增加，但似乎不那么直接受 STAT3 控制。通过用 C188‑9 药理学阻断 STAT3，研究者能够在小鼠与培养的肌细胞中中断这一“自我吞噬”通路，在感染与炎症仍在进行时保护力量。尽管这项工作仍属临床前研究，不能证明 STAT3 抑制剂必然对人类有益，但它将 IL‑6/STAT3 轴指向了一个有前景的药物靶点，目标是预防或减轻困扰许多败血症幸存者的严重肌无力。

引用: Ono, Y., Saito, M., Yoshihara, I. et al. Sepsis-associated skeletal muscle wasting is ameliorated by pharmacological inhibition of the STAT3 signaling pathway in mice. Sci Rep 16, 5008 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35815-9

关键词: 败血症, 肌肉萎缩, STAT3, 炎症, 重症康复