基于代谢组学的血液预测：评估有家族性乳腺及卵巢癌综合征家族史的健康个体是否携带致病突变：HRRmet 研究

血液中隐含线索的重要性

许多人知道乳腺癌和卵巢癌会在家族中聚集，常见原因是像 BRCA1 和 BRCA2 这样的基因存在遗传性变异。如今，基因检测可以揭示谁携带这些高风险突变——但检测费用高昂，并非随处可得，且有人不愿接受 DNA 检测。本研究提出了一个大胆的问题：是否可以通过一项简单的血液检测，测量体内产生的小分子代谢物，就能在肿瘤出现之前提示某位健康个体是否携带此类与癌症相关的遗传突变？

微小分子作为早期信使

我们的细胞不断产生并分解数千种称为代谢物的小分子，作为日常代谢的一部分。这些化学物质共同形成了反映基因与环境交互的“代谢组学”指纹。研究者的推测是，如果某些 DNA 修复基因出现缺陷——特别是参与同源重组修复这一修复 DNA 危险断裂的过程的基因——那么血液中的代谢可能会出现细微变化。检测这些变化或能提供一种新方法，用以提示那些无症状但在基因上携带有害变异的人，例如 BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、CHEK2 和 RAD51 等基因的携带者。

研究有风险的健康亲属

研究团队招募了来自遗传性乳腺及卵巢癌家族的 260 名健康志愿者。其中一半已知携带某个 DNA 修复基因的致病变异，另一半则是与之密切匹配但不携带该类变异的亲属。关键在于，参与者均无癌症病史，因此任何血液化学差异都可归因于遗传状态，而非肿瘤效应。研究者采用将液相色谱与高分辨质谱联用的敏感技术，在血浆中测定了 285 种代谢物，并对其中 169 个高质量信号进行了详尽分析。

区分携带者与非携带者的模式

初步统计检验显示，在至少一次比较中，数十种代谢物在携带者与非携带者之间存在差异。最强的信号多来自脂类，尤其是诸如溶血磷脂酰胆碱和肉碱衍生物等脂质分子，以及某些氨基酸如脯氨酸、酪氨酸和缬氨酸。这些分子已知参与癌细胞重构能量利用的过程，提示即使在当前健康的人群中，可能也能检测到类似癌细胞行为的代谢“先兆”。当研究者使用 31 种代谢物建立一个整体模型以区分所有携带者与所有非携带者时，该模型约能正确分类 62% 的个体——优于随机猜测，但尚不足以作为独立检测手段。

聚焦单一基因时信号更清晰

当团队为特定基因分别建立预测模型时，情况显著改善。让机器学习算法为每个基因挑选最具信息量的代谢物子集后，他们得到了紧凑的代谢标志——有时仅由少数分子构成——这些标志能以超过 80% 的准确率识别 BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM 或 CHEK2 的携带者，且在很多情况下准确率更高。围绕所谓中度风险基因（如 ATM 和 CHEK2）建立的模型表现尤为出色，尽管所用代谢物相对较少。数据热图显示，结果更多地按照代谢物类型（例如脂类对比氨基酸）进行聚类，而非仅按突变基因分类，强调不同基因缺陷可能扰乱部分重叠的代谢通路。

对家庭意味着什么

简单来说，本研究表明，携带与乳腺及卵巢癌相关遗传突变的健康人，其血液化学特征可被测量地不同于其非携带的亲属。这些差异细微、标准血液检查无法察觉，但在同时检测数百种代谢物并结合高级统计方法时会浮现。尽管该方法尚不能取代基因检测，但它指向了一个未来：代谢组学血检或可用来提示高风险个体、优化筛查策略或优先确定谁应接受全面的 DNA 检测。对于与遗传性癌症同住的家庭而言，此类工具可在疾病发生前提供额外的、无创的遗传风险窗口。

引用: Roig, B., Fernández-Castillejo, S., Gumà, J. et al. Metabolomic-driven prediction of the mutational status of healthy individuals with a family history of hereditary breast and ovarian cancer syndrome: the HRRmet study. Sci Rep 16, 6844 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35789-8

关键词: 遗传性乳腺癌, 卵巢癌风险, 代谢组学, 基因突变, 血液生物标志物