通过利用Nrf2信号通路，将二甲双胍重新用于治疗骨关节炎

为什么一种糖尿病药可能有助于缓解关节疼痛

骨关节炎是导致疼痛和功能丧失的主要原因之一，尤其随着年龄增长。然而，目前的治疗大多是掩盖症状，而非减缓疾病进展。本研究提出了一个颇具挑战性的问题：二甲双胍——一种廉价且被广泛用于2型糖尿病的药物——是否可以通过抑制一种被称为氧化应激的细胞“生锈”过程，来保护受损的关节？

磨损、撕裂与细胞“生锈”的问题

骨关节炎不仅仅是简单的磨损。在疼痛的关节中，缓冲骨骼的光滑软骨发生破坏，下面的骨组织重塑，周围组织也存在持续的炎症。作者关注的是氧化应激——活性氧物种（ROS）对细胞的损伤与机体抗氧化防御之间的不平衡。软骨中ROS过多会引发炎性分子，加速软骨降解，并促使软骨细胞走向死亡或过早衰老。由于许多这些过程在组织间具有共同的化学驱动机制，因此能在体内其他部位平息氧化应激的药物，也可能对病变关节产生帮助。

一老药的新可能性

二甲双胍在过去60多年里被处方给数以百万计的2型糖尿病患者。除了降低血糖外，它还与抗炎、延缓衰老和抗氧化效应相关联。研究者首先进行了系统综述，强化了氧化应激在骨关节炎中处于核心地位的观点，并指出二甲双胍能在多种慢性疾病中对抗氧化损伤。随后他们在动物和细胞水平上开展实验，检验二甲双胍能否缓解骨关节炎及其可能作用的生物学开关。

在关节炎小鼠中测试二甲双胍

在一系列实验中，研究团队通过注射一种损伤软骨的化学物质，在成年小鼠膝关节中诱导骨关节炎。一部分小鼠连续8周口服每日剂量的二甲双胍。与未处理的动物相比，接受二甲双胍处理的小鼠在行为学痛感测试中痛觉敏感性降低，并且在窄梁行走测试中趋向更稳定。膝关节的微型CT成像和细致的组织染色显示，二甲双胍在一定程度上减缓了软骨侵蚀，有助于保留关键结构分子，同时抑制了通常会分解软骨的酶。血液检测显示与氧化应激相关的损伤标志物水平下降，而体内一种天然抗氧化酶的活性升高。

聚焦软骨细胞与关键防御开关

为了解二甲双胍在细胞水平的作用机制，作者转而在培养的软骨细胞中使用过氧化氢暴露以模拟氧化应激。在这种攻击下，细胞体积缩小、生存率下降、炎症基因和软骨降解酶表达上升，程序性细胞死亡标志物增加。加入二甲双胍后，细胞得到保护：存活更好、形态更健康、产生的炎性和破坏性分子更少，且ROS生成减少。研究者将这种保护追溯到一个名为Nrf2的分子开关——它是抗氧化防御的主调控因子。二甲双胍促进Nrf2进入细胞核并提升下游蛋白如HO-1的表达，帮助中和ROS。当细胞中故意降低Nrf2时，二甲双胍的效益大多消失，提示该通路对其保护作用至关重要。

当关键开关缺失时会发生什么

随后团队在基因工程小鼠（完全缺失Nrf2）中重复了骨关节炎实验。在这些动物体内，二甲双胍不再缓解关节疼痛，不能显著保护软骨结构，也未能改善血液中的氧化应激标志物，这与其在正常小鼠中的效果形成鲜明对比。这一结果强调了Nrf2是二甲双胍通过其保护关节免受氧化损伤的核心枢纽。最后，作者回顾了2型糖尿病患者中已有的临床研究。若干回顾性队列研究报告称，服用二甲双胍的患者更少接受膝或髋关节置换手术——这可能间接表明他们的关节病进展较慢。

这对关节疼痛患者意味着什么

综上所述，该研究表明二甲双胍可以减少疼痛并减缓骨关节炎的一些结构损伤，至少在临床前模型中，这主要通过在软骨细胞中激活Nrf2抗氧化防御通路实现。对患者而言，这尚不意味着应常规将二甲双胍用于关节疾病；人体证据仍属间接，且该药物本身存在风险和禁忌。然而，鉴于二甲双胍价格低廉、研究充分且已被广泛使用，这些发现为进行严格设计的临床试验提供了有力理由，以检验这枚熟悉的糖尿病药物是否有朝一日能成为骨关节炎改变病程策略的一部分。

引用: Zhong, Y., Chen, J., Shi, N. et al. Repurposing metformin for treating osteoarthritis via leveraging Nrf2 signaling. Sci Rep 16, 4966 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35708-x

关键词: 骨关节炎, 二甲双胍, 氧化应激, Nrf2通路, 软骨保护