在超临界CO₂中氯地西泮溶解度的实验研究与热力学相关性

以新方式溶解一种熟悉药物为何重要

许多现代药物疗效良好，但难以高效制剂化：它们可能难溶、在制造过程中易降解，或需要大量有机溶剂。本研究聚焦长期用于治疗焦虑的氯地西泮，提出一个具有广泛影响的实用问题：在更清洁、可调的溶剂——超临界二氧化碳中，它的溶解性如何？这关系到能否制造更安全、更有效的药物颗粒。

一种既像气体又像液体的绿色流体

超临界二氧化碳是将二氧化碳加压加热到超过特定临界点后的状态，此时它既非典型气体也非普通液体。处于该状态时它具有气体般的流动性和液体般的密度，能溶解许多物质。工业上已用其进行咖啡脱咖啡因以及香料和油脂提取。对于药物来说，超临界CO₂具有无毒、被监管机构接受、成本低且易回收的优点。它可以帮助制备细小且均一的药物颗粒并减少对强有机溶剂的依赖——前提是药物在其中具有足够的溶解度。

在高压下测量这种抗焦虑药的行为

作者首次测量了在实际加工窗口内，纯超临界CO₂中氯地西泮的溶解量。他们将固体药粉置于高压池中，并在12到30兆帕的压力和308到338开尔文（约35–65 °C）的温度范围内通入CO₂。在系统达到平衡后，取样CO₂相，通过快速膨胀到溶剂中并使用紫外–可见光吸收法测定溶解的药物量。总体溶解度约在20到576百万分之一（ppm）之间，对应的摩尔分数在0.0198×10⁻³到0.576×10⁻³之间，这些数值与许多在超临界CO₂中属于中等溶解度的药物相当。

压力和温度如何影响溶解度

测量结果显示出清晰且直观的规律。在恒定温度下，提高压力总是会增加溶解度。更高的压力使CO₂分子更靠近，从而使超临界相更致密，更能包裹并携带药物分子。温度的影响更为微妙：在较低压力下，升温往往降低溶解度，因为这会使CO₂变稀，降低其溶解能力。大约在19兆帕的交叉压力之上，这一趋势反转：较高温度会增加溶解度，因为温度升高促进药物从固态逸出进入流体相。流体密度与药物自身挥发性之间的这种权衡是超临界体系的典型特征，对选择实际操作条件至关重要。

用模型预测实验观察

由于高压实验耗时且成本高，工程师依赖数学模型来预测新条件下或相关药物的溶解度。研究团队用新数据集测试了几类模型。简单的“基于密度”的经验公式将溶解度直接与CO₂密度和温度联系起来，只需少量拟合常数，表现最好。尤其是长期使用的Chrastil相关式与数据的平均偏差约为5%，其他类似公式也表现良好。一种更具物理细节的“膨胀液体”方法（如UNIQUAC），考虑了分子尺寸、形状和相互作用能，其准确性相当，偏差约为6%。相比之下，常用的立方状态方程——用于描述流体行为的通用公式——偏差接近20%，无法捕捉该药物与CO₂相互作用的细微差别。

对未来药物制造的意义

简单来说，研究表明氯地西泮在技术上相关的超临界CO₂条件下是可溶的，其行为能用相对简单且选择得当的模型很好地描述。这为设计更环保的工艺以制备该药物的新固体形态或纳米颗粒提供了可靠路线，进而可能改善药物稳定性或体内吸收。更广泛地说，这项工作提供了一个针对常用药物的罕见且经严格测量的数据集，并展示了在规划超临界CO₂工艺时哪些建模工具更值得信赖——这些信息可指导其他许多药物更清洁、更高效的制造。

引用: Saadati Ardestani, N., Noubigh, A., Esfandiari, N. et al. Experimental investigation and thermodynamic correlation of chlordiazepoxide solubility in supercritical CO₂. Sci Rep 16, 6552 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35623-1

关键词: 超临界二氧化碳, 药物溶解度, 氯地西泮, 绿色制药工艺, 热力学建模