重新审视非肥胖糖尿病小鼠中1型糖尿病的进展

为何小小小鼠胰腺对人类健康至关重要

1型糖尿病通常在胰腺中绝大多数产生胰岛素的细胞已经丧失之后才被诊断出来。要预防或延缓该病，科学家需要能反映这一缓慢破坏最早阶段的动物模型。本研究重新审视了一个经典模型——非肥胖糖尿病（NOD）小鼠，探讨常规将这些小鼠称为“糖尿病”的做法是否忽略了一个关键的早期损伤窗口，这一阶段更像人类所发生的情况。

在糖尿病明显之前观察胰腺内部

研究人员关注的是血糖仍低于通常小鼠糖尿病分界值200毫克/分升（mg/dL）的NOD小鼠。该范围——80到200 mg/dL——可能在疾病全面爆发前出现微妙变化。他们检查了38只不同年龄的雌性NOD小鼠的胰腺，以及健康对照小鼠和极晚期糖尿病小鼠。通过先进的荧光染色和自动化图像分析，他们绘制了数千个朗格汉斯岛（islets of Langerhans），这些是包含产生胰岛素的β细胞在内的小型内分泌细胞簇。由此可以统计每个胰岛中存在哪些细胞以及有多少免疫细胞入侵。

胰岛损伤的五个阶段

通过将精细图像与基于计算机的规则相结合，研究团队将3324个胰岛分为五个损伤阶段，从阶段0（大体健康）到阶段4（严重损伤）。在早期阶段，胰岛仍含有许多产生胰岛素的β细胞，周围仅有少量免疫细胞。随着阶段进展，越来越多的T细胞围绕并穿透胰岛，β细胞几乎消失，产生胰高血糖素的α细胞和其他内分泌细胞占据主导。在最严重损伤的胰岛中，几乎没有β细胞残留，免疫细胞也基本消退，留下以其他细胞类型为主的胰岛。健康对照小鼠几乎全部呈现阶段0，而晚期糖尿病小鼠则以阶段3和4为主。

血糖作为早期预警信号

随后，科学家将这些胰岛阶段与每只动物过去两周的平均血糖值联系起来。他们发现胰岛健康状态出现重大转折的大致血糖为126 mg/dL——这是一个熟悉的数字，因为它也是人类空腹诊断糖尿病时使用的标准阈值。低于约115 mg/dL时，大多数胰岛处于较早、较健康的阶段；高于约135 mg/dL时，大多数胰岛已进展到更严重的3和4期，β细胞所剩无几。在这些值之间存在一个过渡区，一些小鼠尽管血糖读数尚未达到传统小鼠实验中定义为糖尿病的水平，但已拥有大量受损胰岛。

重新定义“非糖尿病”“糖尿病前期”和“早期糖尿病”小鼠

为捕捉这一隐藏进展，研究团队创建了一个“胰岛评分”，反映每只小鼠所有胰岛的平均阶段。将该评分与血糖联合使用，他们在血糖仍低于200 mg/dL的动物中识别出三个有意义的亚组。评分低且血糖低于126 mg/dL的被称为非糖尿病；这些小鼠的胰岛大多完好。一个小群评分较高但血糖仍属正常的被标为糖尿病前期：尽管血糖看起来可以接受，但其胰岛已受到严重攻击。第三类早期糖尿病组则兼具较高评分和血糖超过126 mg/dL，标志着胰腺对血糖控制开始失去掌控，但尚未达到NOD小鼠传统定义中极高的血糖水平。

这对未来糖尿病研究的意义

这项工作表明，通常使用的小鼠血糖阈值200 mg/dL会错过β细胞丧失的关键早期阶段。通过将实际分界降至约126 mg/dL并采用基于胰岛的新评分系统，科学家可以使NOD小鼠模型更贴近人类1型糖尿病的发展过程。对非专业读者而言，关键讯息是：在血糖出现显著异常之前，产生胰岛素的细胞可能已遭受大量破坏。在小鼠中识别并研究这一更早阶段，可能帮助研究者设计和测试旨在保护β细胞、在其被大规模破坏之前实施的治疗策略。

引用: Ehall, B., Herbsthofer, L., Obermüller, B. et al. Revisiting type 1 diabetes progression in the non-obese diabetic mouse. Sci Rep 16, 5768 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35483-9

关键词: 1型糖尿病, NOD小鼠, 胰岛β细胞丧失, 胰岛炎症, 早期诊断