依赖信号识别颗粒的人类分泌体

细胞如何决定哪些蛋白离开细胞

我们的细胞持续输送形成激素、抗体以及组织间支架的蛋白质。但并非每种蛋白都应被运出细胞。本研究提出了一个基础而尚未完全解答的问题：人类细胞如何决定哪些蛋白依赖一种称为信号识别颗粒（SRP）的关键帮手到达细胞的内部“运输中心”，哪些蛋白可以在没有它的情况下到达？通过对数千种蛋白同时绘制这一决策，作者们揭示了谁依赖SRP、谁不依赖，以及当该系统失灵时会发生什么——这与许多因分泌蛋白误导或缺失而导致的疾病有关。

细胞的装运码头与其主要向导

大约每三种人类蛋白中就有一种注定要去细胞表面、细胞膜或被释放到细胞外。为了到达正确位置，这些蛋白中的大多数必须先进入一套称为内质网的内部膜网络——细胞的装运码头。SRP充当向导：它识别新生蛋白起始处的一小段“地址标签”，并暂时暂停其合成。该暂停给予核糖体——蛋白质合成机器——时间在内质网上对接，随后合成恢复，增长的肽链被穿入或穿过膜。然而，有些蛋白已知使用不依赖SRP的替代路径，特别是非常小的蛋白或尾端锚定的蛋白。直到现在，科学家们还不清楚在全局范围内哪些人类蛋白真正需要SRP，哪些可以绕过它。

降低SRP以观察会断裂什么

为了解答这一点，研究者在人的HeLa细胞中选择性降低了一种必需的SRP成分SRP54的水平。然后他们使用一种敏感技术——质谱法，测量了细胞内超过6000种蛋白以及存在于培养上清液（称为条件培养基）中的近2000种蛋白。将具有正常SRP54的细胞与SRP54耗竭的细胞进行比较，使他们能够看到哪些蛋白丰度下降、哪些上升以及哪些保持不变。蛋白水平的显著下降——尤其是在细胞内和培养基中同时下降——被视为该蛋白在合成和运输过程中依赖SRP的标志。

谁依赖SRP，谁能独立应对

分析显示，大多数正常分泌到培养基中的蛋白显然依赖SRP。当SRP54被降低时，这些分泌蛋白中的大多数，尤其是携带典型信号“地址标签”的，显著减少。许多位于细胞内的膜蛋白也减少，表明它们是SRP的底物。一小部分带有类似地址标签的蛋白在很大程度上不受影响，被标记为SRP无关；它们很可能使用替代途径到达内质网。研究者还发现地址标签的某些特征——例如位于起始处的带正电区域——在依赖SRP的蛋白中更为常见，这提示了SRP选择其货物时的细微规则。与此同时，一些参与标记受损蛋白以便降解和参与线粒体功能的蛋白水平上升，表明当主要的装运向导受损时，细胞会激活备用系统和能量生产。

定位出错时的质量控制

该研究不仅停留在计数蛋白：它将这些变化与信使RNA的变化进行了比较，信使RNA是用于合成蛋白的蓝图。许多依赖SRP的蛋白不仅丢失了蛋白水平，其RNA蓝图也减少，牵涉到一种称为RAPP的质量控制途径。当SRP无法正确接触新生的分泌蛋白或膜蛋白时，该通路似乎会触发相应RNA的降解，从而阻止被错误引导的蛋白继续合成。与此同时，未完全合成且未能到达内质网的蛋白更可能被小的分子标记并送往细胞的“粉碎机”——蛋白酶体。有趣的是，经典的内质网应激通路并未被强烈激活，这提示SRP缺陷引发的是一种不同类型的细胞应激反应。

这对健康与疾病意味着什么

通过首次在人体细胞中绘制哪些分泌和膜蛋白依赖SRP、哪些不依赖SRP的图谱，这项工作提供了细胞装运规则的参考图。研究结果表明，大多数被外排的蛋白确实倚赖SRP，并且当SRP出现故障时，细胞通过降解蛋白及其蓝图并启动替代应对机制来应对。由于许多致病突变影响分泌蛋白上的信号“地址标签”，理解SRP如何识别其底物以及RAPP如何移除有缺陷的底物，可能有助于解释为什么某些突变导致激素缺乏、免疫问题或神经退行性疾病——并最终可能指向在人体健康中微调蛋白质定位的新方法。

引用: Miller, S.C., Tikhonova, E.B., Rodríguez-Almonacid, C.C. et al. Signal recognition particle-dependent secretome in humans. Sci Rep 16, 8760 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35427-3

关键词: 蛋白质分泌, 信号识别颗粒, 分泌体, 蛋白质质量控制, 内质网