洛伊斯-迪茨综合征2型颅面异常的变异性、不对称性与性别二态性：小鼠的几何形态计量学分析

为什么这种罕见疾病与面貌和健康相关

洛伊斯-迪茨综合征是一种罕见的遗传性疾病，最为人所知的是会在人体最大的动脉形成危险的动脉瘤，但它也会改变颅骨和下颌的生长方式。这些变化会影响呼吸、咀嚼、外观以及生活质量。本研究使用携带与人类某种洛伊斯-迪茨综合征相同基因变异的专门培育小鼠，展示面部骨骼何时以及如何偏离正常轨迹、为何严重程度差异很大，以及为何女性可能受影响更明显。

一种有明显面貌特征的罕见病

洛伊斯-迪茨综合征源于一种细胞间信号传递系统——转化生长因子β（TGF-β）信号通路的缺陷。其中一种最严重的亚型称为2型，由名为TGFBR2的受体基因的变异引起。该亚型患者可出现广泛的面部差异：宽眼距、短下颌或后缩的下颌、高拱状腭、牙列拥挤，有时还会出现颅缝过早闭合。来自同一研究小组的早期临床工作表明，这些特征在患者之间差异很大，且2型患者往往表现出最显著和多样的面部变化。为这些患者提供护理的牙科医师和外科医师常面临复杂的治疗决策，但由于幼儿很少接受三维颅骨扫描，研究这些特征何时出现以及如何发展一直很困难。

在活体模型中追踪颅骨生长

为弥补这一空白，研究人员转向了一种敲入小鼠，该小鼠携带在人类2型患者中发现的相同Tgfbr2突变。与早期在某些细胞中完全关闭该基因的小鼠模型不同，这些小鼠更接近人类情况，携带一份正常拷贝和一份突变拷贝，且在均一的遗传背景下。研究团队对84只小鼠在四个阶段进行了扫描，这些阶段大致对应人类的婴幼期早期、儿童晚期、青年期和成熟女性期。通过高分辨率微型CT和三维几何形态计量学——一种用数十个解剖标志点捕捉形状的方法——他们比较了整体颅面和下颌形态，测量长度和角度，并量化左右差异。

颅骨与下颌的早期、可变且不对称的改变

这些突变小鼠在出生后两周就已表现出明显不同的颅骨形态，表明面部变化存在于出生附近而非仅在生长期出现。与健康同窝小鼠相比，受影响的小鼠前颅部分较短，眼窝间距较宽，下颌较小，颅顶呈拱形轮廓。下颌的关节和铰链尤其改变：下颌后部的髁状突生长不规则，常呈蘑菇形，而称为冠状突的骨性突起向后延伸。计算机叠加和热图确认这些差异并非均匀分布。相反，每只突变小鼠的颅骨以各自不同的方式偏离正常，并且上颌和下颌常常表现出明显的左右不对称。这与人类患者中观察到的多样面貌和下颌关节问题相呼应。

从小鼠到人类的性别差异回声

当团队检查个别特征时，发现有些在雌性小鼠中更常见或更严重。这些包括颅顶拱起、鼻部区域明显弯曲、颅底更显著的缩短以及下颌两侧更强的差异。对形态数据的统计检验表明，尽管整体颅骨形态并未严格按性别区分，雌性倾向于出现在可能形状范围的更极端位置。受此启发，研究人员重新审查了26例2型洛伊斯-迪茨综合征患者的临床记录和三维扫描，发现了相似的趋势：女性更常出现中面部扁平、下颌较小，上下颌不匹配更明显，以及更明显的鼻偏斜，这些倾向与基础骨骼不对称有关，而不仅仅是软骨偏移。

这对患者和未来治疗意味着什么

这项工作表明，单一的TGFBR2突变就能在基因背景统一的小鼠中产生早期、高度可变且常常不对称的颅面生长改变——这提示洛伊斯-迪茨综合征中大量的面部多样性源自该突变如何扰乱骨骼发育，而不仅仅是背景基因或环境因素。小鼠模型与人类患者之间的密切对应，包括在雌性中可能更强的效应，使该系统成为解析颅面异常生物学机制和测试新疗法的有力工具。未来，更好地理解这些面部改变可能帮助临床医生预测哪些患者风险更高、制定更安全的手术方案，并改善罹患这一罕见但影响深远疾病者的功能与外观。

引用: Devine, K.R., Lynn, S., Jani, P. et al. Variability, asymmetry and sexual dimorphism in craniofacial anomalies in Loeys-Dietz syndrome 2: geometric morphometric analysis in mice. Sci Rep 16, 2185 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35325-8

关键词: 洛伊斯-迪茨综合征, 颅面发育, 小鼠模型, 面部不对称, 性别差异