尼可兰地通过TNF-α、IL6/MAPKERK1/2和NO/cGMP信号通路改善神经性和炎性疼痛

为什么缓解神经性疼痛很重要

数以百万计的人长期承受烧灼、放射性或刺痛等疼痛，这些疼痛在损伤愈合后仍然持续存在。这种“神经性”疼痛对常见止痛药往往顽固且耐药，长期用药还可能带来副作用。本文总结的研究探讨了尼可兰地——一种已用于治疗心绞痛的心脏药物——是否也能平抑神经系统中过度活跃的疼痛通路，以及其在细胞水平上的作用机制。

一种心脏药物进入疼痛研究领域

尼可兰地常用于缓解心绞痛，因为它能松弛血管。其主要作用有两方面：供给少量一氧化氮（一种信号分子），并开放细胞内某些钾通道。先前的动物研究提示，尼可兰地还能通过作用于参与热觉和辣椒素感觉的神经受体以及激活机体内源性阿片系统来减轻疼痛。在本研究中，研究者进一步描绘了这些初始作用之后的下游效应，重点关注炎症、氧化应激（类似化学“锈蚀”）以及感觉神经细胞内的特定信号通路。

在持久性疼痛模型中测试尼可兰地

为模拟持久性神经疼痛，研究团队在大鼠坐骨神经上进行了松绑缠结，这是经典模型，会产生类似人类神经性疼痛的触觉和冷觉敏感性。他们还使用了甲醛测试，在该测试中将轻度化学刺激物注入足垫以诱发明确且持续的炎性疼痛。大鼠经口给予两种剂量的尼可兰地，科学家测量了受伤足垫对轻触和冷刺激的反应强度，以及甲醛注射后舔咬或抽搐的频次和持续时间。重要的是，尼可兰地并未在开阔场试验中引起动物嗜睡或步态不稳，提示疼痛行为的减轻并非单纯由镇静作用导致。

降低化学“警报信号”

尼可兰地明显减轻了由神经损伤引起的疼痛和甲醛诱发的疼痛。经治疗的大鼠对触摸和冷刺激的耐受性提高，抽搐次数减少，舔咬时间缩短。血液检测显示，尼可兰地降低了强效炎性介质——肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素‑6（IL‑6）——以及促成疼痛相关前列腺素生成的环氧合酶‑2（COX‑2）的水平。它还减少了丙二醛这一氧化应激标志物，表明细胞膜的化学损伤减轻。在显微镜下，尼可兰地处理组的神经组织更健康：坐骨神经和称为背根神经节的感觉神经细胞簇中的结构损伤和肿胀均较少。

解开疼痛神经内的信号网络

研究进一步探查了尼可兰地作用所依赖的分子通路。当研究者给予能够增强一氧化氮或升高环磷酸鸟苷（cGMP，一种与一氧化氮相关的信使分子）的药物时，尼可兰地减轻疼痛并使关键蛋白水平正常化的能力部分被削弱。尼可兰地能阻止ERK1/2（一种放大疼痛信号的MAP激酶家族成员）的典型上调，并抑制TRPV1（一种使神经对热和化学刺激更敏感的通道）的表达。增强一氧化氮或cGMP信号可逆转这些保护性变化，而阻断一氧化氮合成酶有时则强化尼可兰地的镇痛效果。令人意外的是，阻断尼可兰地以开放而著称的钾通道并未消除其镇痛作用，这提示在本研究背景下，其镇痛效应更依赖于调节一氧化氮、氧化应激、炎症和与阿片相关的信号，而非其经典的血管作用。

这对疼痛患者可能意味着什么

总体来看，这些发现将尼可兰地描绘为一种多靶点的疼痛调节剂：它通过减少氧化损伤和炎性介质、抑制感觉神经元内的ERK1/2和TRPV1，并与一氧化氮及机体内源性阿片系统相互作用来平息过度活跃的神经通路。尽管这些结果来自大鼠模型和短期给药，但它们提示这一已在临床用于心脏病的药物未来可能被重新用于或改造为治疗难治性神经性和炎性疼痛的方案。仍需在人体中开展后续研究以确定安全剂量、长期影响以及这些保护机制是否在人类神经中同样成立。

引用: Badr, R.M., Abuiessa, S.A., Elblehi, S.S. et al. Nicorandil ameliorates neuropathic and inflammatory pain via TNF-α, IL6/MAPK_ERK1/2 and NO/cGMP signaling. Sci Rep 16, 4722 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35272-4

关键词: 神经性疼痛, 尼可兰地, 炎症, 氧化应激, 一氧化氮信号