Rab43 通过促使 MyD88 泛素化来缓解急性肺损伤中的炎性反应

为何平息肺部炎症至关重要

当严重感染或损伤袭击肺部时，机体自身的免疫反应可能变得过度活跃。这种失控的炎症，被称为急性肺损伤及其最严重的形式急性呼吸窘迫综合征，会使患者在重症监护室中呼吸困难，并伴随较高的死亡风险。目前医生主要提供支持性治疗，如供氧或呼吸机，因为尚无可在不削弱必要防御的情况下精确抑制有害炎症的疗法。本研究发现了一种被比作细胞“交通警察”的微小蛋白 Rab43，它有助于抑制肺部炎症，指向一种新型靶向治疗的可能方向。

近距离观察超负荷的肺

在急性肺损伤中，感染或毒素破坏了覆盖肺泡与血管间的薄屏障。局部免疫细胞，尤其是在气腔巡逻的巨噬细胞，会通过释放称为细胞因子的化学信号迅速对抗入侵者。尽管这些分子有助于杀死微生物，但过量时会吸引大量白细胞并导致渗漏性液体进入肺泡，充满气腔并使气体交换变得困难。患者可能出现血氧下降、广泛炎症，且常需机械通气。因此，理解巨噬细胞如何决定何时停止产生这些炎性信号，对于设计更智能的治疗方法至关重要。

名为 Rab43 的微小调节因子

Rab43 属于一大家族的小型开启/关闭样蛋白，负责控制细胞内货物的运输。研究人员此前发现 Rab43 有助于巨噬细胞清除受损肺中死亡细胞。在这项新研究中，他们关注 Rab43 是否也影响巨噬细胞对细菌成分（如脂多糖，一种强力诱发炎症的分子）的反应强度。在小鼠肺巨噬细胞和体外培养的骨髓来源巨噬细胞中，暴露于脂多糖会导致 Rab43 水平下降。这提示在急性肺损伤期间，本应提供制动作用的 Rab43 可能恰在最需要时丧失。

缺失 Rab43 会发生什么

为观察 Rab43 在活体中的作用，研究团队构建了仅在髓系细胞（包括巨噬细胞）中缺失 Rab43 的小鼠。随后他们通过将脂多糖直接输送到气道来诱导急性肺损伤。与正常小鼠相比，缺乏 Rab43 的动物出现更严重的肺损伤，肺内液体增多，中性粒细胞浸润更多，血液和肺泡液中的炎性细胞因子（如 TNF-α、IL‑6 和 IL‑1β）水平更高。这些小鼠体重下降更明显，表现出持续性全身炎症的迹象，并在致死性脂多糖挑战后死亡率显著升高。结果表明，Rab43 通常抑制由巨噬细胞驱动的炎症，并限制对肺组织的附带损伤。

Rab43 维持平衡的信号枢纽

进一步深入研究时，科学家们检查了巨噬细胞内的一个关键信号适配器 MyD88，它位于细胞表面脂多糖感受器的下游。MyD88 激活后会触发强大的通路，包括 NF‑κB 和 MAPK，进而启动炎性细胞因子的基因。在缺失 Rab43 的巨噬细胞中，MyD88 蛋白水平显著升高，这些通路的信号也更强，尽管 MyD88 的基因信息（mRNA）量并未改变。这表明 Rab43 影响的是 MyD88 蛋白被降解的速度，而非其产生量。研究团队确实证明 Rab43 促进将微小的分子“标签”——泛素，附加到 MyD88 上，从而将其标记给细胞的蛋白回收系统处理。没有 Rab43 时，MyD88 带上的这些标签减少，逃避及时降解，持续驱动炎性信号。

这一发现如何指引未来疗法

通过将 Rab43 与 MyD88 的受控降解联系起来，这项研究揭示了一个内在的安全机制，可在识别威胁后阻止巨噬细胞反应的过度扩张。Rab43 提升了若干将泛素置入或编辑到 MyD88 上的酶的表达，从而确保这一强效信号枢纽不会无限期保持开启。当 Rab43 缺失或减少时，MyD88 滞留，炎性级联失去控制，肺组织因此受到损害。尽管基于 Rab43 的治疗尚不可用，这些发现将 Rab43 及 MyD88 降解通路指出为有前景的药物靶点，未来有望开发出在平息危及生命的肺部炎症同时保留机体抗感染能力的疗法。

引用: Wang, Y., Liu, X., Zhu, Z. et al. Rab43 mitigates the inflammatory response in acute lung injury via MyD88 ubiquitination. Sci Rep 16, 4843 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35187-0

关键词: 急性肺损伤, 巨噬细胞, 炎症, Rab43, MyD88