与肝炎病毒相关的B细胞非霍奇金淋巴瘤涉及失调的表观遗传和RNA介导的基因表达调控及snoRNA转录改变

为何肝脏病毒对免疫系统很重要

乙型和丁型肝炎病毒最为人所知的是它们对肝脏的损害，但越来越多的证据表明它们也可能促发某些血液肿瘤。本研究探讨慢性感染这些病毒如何改变B细胞——免疫系统中的关键防御细胞——的行为，从而提高发生B细胞非霍奇金淋巴瘤的风险，这类癌症正是由这些细胞发生的。

在感染高发地区随访患者

为研究这些关联，研究者在蒙古展开研究，该国的慢性乙型和丁型肝炎患病率位居全球前列。他们收集了五组人的血样：仅感染乙肝者、既有乙肝又有丁肝者、既感染又合并B细胞淋巴瘤的患者、患有淋巴瘤但无病毒感染的患者，以及健康对照志愿者。从这些样本中分离出外周B细胞——巡逻血液的循环B细胞——并使用RNA测序来读取各组中哪些基因被开启或关闭。

看起来被“压低”的免疫细胞

当团队比较基因活性模式时，发现慢性感染患者的B细胞带有广泛免疫抑制的特征。与健康人和无感染的淋巴瘤患者相比，感染者的B细胞在与免疫激活和炎性信号响应相关的基因网络上呈现活性降低。上游调控因子分析显示，重要的免疫激活分子（如关键细胞因子和B细胞受体通路）实际上被抑制，而若干抑制这些信号通路的分子则更为活跃。总体来看，数据描绘出在长期肝炎感染中B细胞反应性降低并趋于被压制的图景。

感染性和癌性B细胞中共有的基因控制问题

研究人员接着关注那些在所有疾病组（感染者和淋巴瘤患者）中一致上调的基因，与健康供体相比，他们鉴定出185个此类基因，发现许多基因参与调控DNA如何被打包与读取（表观遗传调控）以及RNA信息如何被处理与沉默。其中包括多种染色质重塑复合体的组成成分和对组蛋白添加或去除化学修饰的酶，这些酶影响基因的可及性；还包括微小RNA用以关闭靶信息的机械装置中的关键分子。由于正常B细胞发育依赖于这些系统的精确控制，它们在病毒相关和非相关淋巴瘤中均被过度激活，提示了一条共同途径，可能将B细胞推向恶性转化。

感染B细胞中细小RNA异常升高

最引人注目的发现之一是特异于病毒感染患者：小核仁RNA（snoRNA）在其B细胞中普遍增加。这些微小RNA通常位于细胞的核仁，帮助修饰核糖体RNA并参与核糖体的组装——核糖体是合成蛋白质的“工厂”。在乙肝与丁肝感染中，已知这些病毒会劫持核仁功能以支持自身复制。本研究中，团队发现有69种不同snoRNA的活性发生变化，且多数在感染B细胞中上调，尤其是在仅感染乙肝者中。这些snoRNA中的许多已在其他器官的癌症中被关联，有时表现为类癌基因或肿瘤抑制子作用，并且部分snoRNA能够直接改变特定mRNA的稳定性或翻译效率。

这些变化如何可能导致淋巴瘤

通过将snoRNA水平与其它基因相关联，研究表明上调的snoRNA往往与参与核糖体生成和核糖核蛋白复合体的基因同步变化。这提示慢性肝炎感染可能悄然重编排B细胞构建核糖体和处理RNA的方式，潜在地改变哪些蛋白被合成以及其数量。结合过度活跃的表观遗传与微RNA控制系统，这些变化可能为突变与生长信号失调创造有利条件，最终使B细胞走向淋巴瘤。尽管该研究尚未证明每个B细胞都被直接感染，作者在至少一例患者的B细胞中检测到乙肝的遗传物质，支持病毒能够感染这些细胞并直接驱动部分观察到的改变这一观点。

这对患者与未来治疗的意义

对非专业读者而言，核心信息是肝脏病毒可能通过微妙地重塑免疫细胞读取DNA和构建内部装置的方式，影响肿瘤风险，范围远超肝脏本身。该研究强调了三类相互交织的“嫌疑目标”——表观遗传调控因子、RNA沉默复合体和snoRNA——在感染和癌变的B细胞中均出现紊乱。这些通路未来可能成为识别高危淋巴瘤患者的新生物标志物，以及同时适用于病毒相关和非相关疾病形式的新药靶点。目前，这些发现强化了预防和治疗慢性乙型与丁型肝炎的重要性，不仅为保护肝脏，也为防止免疫系统发生长期促癌性改变提供依据。

引用: Henning, A.N., Budeebazar, M., Boldbaatar, D. et al. Hepatitis virus-associated B cell non-Hodgkin’s lymphoma involves dysregulated epigenetic and RNA-mediated regulatory gene expression and altered snoRNA transcription. Sci Rep 16, 5003 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35041-3

关键词: 乙型肝炎, 丁型肝炎, B细胞淋巴瘤, 表观遗传调控, snoRNA