泛素–蛋白酶体系统是EBV相关鼻咽癌进展的重要驱动力：转录组数据的荟萃分析

喉咙隐蔽角落的癌症

鼻咽癌是在鼻后和咽后上方那一处狭小、难以触及的空间内发生的恶性肿瘤。它在全球范围内相对少见，但在东南亚和中国部分地区发病率较高，常带来致命后果。几乎所有此类肿瘤都伴有长期存在的Epstein–Barr病毒（EBV）感染——同一种可导致传染性单核细胞增多症的病毒。本研究探讨了一个对患者和临床医生都很迫切的问题：这种病毒如何在不声张的情况下重塑细胞及其周围环境，从而使肿瘤得以生长、躲避免疫监视并对治疗产生抵抗？

病毒入侵者与拥挤的免疫战场

EBV相关的鼻咽肿瘤中充斥着免疫细胞，包括T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞。在许多癌症中，如此大量的免疫浸润通常是好迹象，表明机体正在反击。然而在这里，这些免疫细胞却异常低效。EBV通过释放病毒蛋白和小RNA，使周围组织偏向免疫抑制而非攻击，从而制造了这种悖论。病毒促使细胞分泌抑制性信号、表达使T细胞耗竭的“刹车”分子，并改变癌细胞如何在表面展示病毒和肿瘤抗原片段。结果是一个繁忙却沉默的免疫邻里，肿瘤得以悄然生长。

细胞的垃圾处理系统成为双面间谍

作者关注细胞的蛋白质回收机制，即所谓的泛素–蛋白酶体系统。在正常情况下，该系统标记已损耗或受损的蛋白并将其送入分解机器，同时产生帮助免疫细胞识别被感染或恶性细胞的小片段。通过整合来自肿瘤与健康组织的六个大型基因组数据集，研究者识别出数千个在鼻咽癌中表达改变的基因。在这些基因中，有85个人类基因可与EBV蛋白发生物理相互作用，并且其中有一个紧密关联的基因簇专注于这套蛋白回收系统。许多宿主基因受EBV在“裂解”期（即病毒短暂唤醒以复制时）表达的蛋白调控，这提示周期性的病毒再激活可以以有利于肿瘤的方式调节癌细胞的内部“垃圾处理”机制。

单细胞揭示肿瘤的两种面貌

为了确定这些基因在哪里发挥作用，研究团队采用单细胞RNA测序，一种可读取来自肿瘤中数千个单细胞基因表达的方法。他们将EBV阳性的鼻咽癌与来自附近咽部的病毒阴性的口咽癌进行了比较。鼻咽肿瘤中的癌细胞在蛋白回收基因上的活性普遍高于对照，而部分免疫细胞也显示出升高的活性。当研究者基于这一基因特征对肿瘤细胞进行分组时，出现了两种主要状态。“UPS‑High”细胞具有高度活跃的回收机制、较低的分裂迹象，并且与干细胞样行为及免疫抑制信号相关性更强。“UPS‑Low”细胞则分裂更快，并与经典的促生长通路（例如成纤维细胞生长因子和Wnt介导的通路）相关联。

肿瘤细胞如何与邻近细胞交流

随后团队使用计算工具预测这两种肿瘤细胞状态如何与周围免疫细胞进行通讯。处于UPS‑High状态的细胞似乎发出鼓励免疫耐受而非攻击的信息。它们表现出降低的用于向免疫哨兵展示内部蛋白的信号活性，使其更难被“看见”。同时，它们参与与免疫抑制相关的通路，包括由巨噬细胞迁移抑制因子及若干基底膜组分等分子介导的提示。相反，UPS‑Low细胞发送和接收更多与生长和组织重塑相关的信号，这与更快生长但不那么隐匿的细胞群体相一致。

这对患者和未来治疗意味着什么

通过研究包含头颈肿瘤及一个较小的鼻咽队列在内的多个患者数据集，研究者发现这套由12个基因组成的蛋白回收特征表达升高往往与较差的生存率相关。他们提出EBV将部分肿瘤细胞引导进入UPS‑High状态，这些细胞生长较慢但更善于隐藏，更像一类能在治疗后存活并种下复发种子的干细胞样储备。其他细胞则维持UPS‑Low状态，推动肿瘤快速扩张。尽管这些见解主要基于RNA测量，仍需实验室进一步证实，但它们指出蛋白回收机制既可作为具侵袭性疾病的标志，也可能成为有前景的药物靶点。谨慎调控此系统——尤其与免疫治疗结合——有朝一日或能帮助揭露EBV驱动的肿瘤细胞并改善鼻咽癌患者的结局。

引用: Ratnawati, H., Sanjaya, A., Christiandy, A. et al. The ubiquitin–proteasome system is an important driver of EBV-associated nasopharyngeal carcinoma progression: a meta-analysis of transcriptomic data. Sci Rep 16, 8892 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-025-34808-4

关键词: 鼻咽癌, Epstein–Barr 病毒, 泛素–蛋白酶体系统, 肿瘤免疫微环境, 免疫逃逸