人类脊髓中金属硫蛋白‑3表达减少是肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症的共同特征

为何大脑的金属平衡重要

肌萎缩侧索硬化症（ALS）和多发性硬化症（MS）最为人所知的是会导致无力、瘫痪以及运动和感觉障碍。本研究提出了一个不那么常见的问题：大脑中微小的金属化学变化是否可能成为联系这两种截然不同疾病的共同线索？通过仔细研究人类脊髓中的铜及一种处理铜的蛋白——金属硫蛋白‑3（MT3），研究者揭示了一种共享的化学特征，可能有助于解释为何两种疾病中神经细胞都会出现功能衰竭。

两种不同疾病之间的隐秘联系

在临床表现上，ALS 与 MS 差异显著。ALS 主要攻击控制肌肉的运动神经元，而 MS 则以脑和脊髓白质中包裹神经纤维的髓鞘丧失为特征。然而早期研究表明，在这两种疾病中，脊髓特定区域的铜含量都存在异常。铜对于多种保护细胞免受损伤并参与能量代谢的酶是必需的。这提示了一个可能性：对铜处理的共同扰动可能在暗中促成两种疾病中的神经损伤。

一种脑特异性金属守护蛋白的作用

金属硫蛋白是一类结合铜、锌等金属的小蛋白，在细胞内安全地储存和运输这些金属。MT1 和 MT2 分布于全身，而 MT3 主要限制在大脑和脊髓，负责维持那里的金属平衡。基因研究和免疫染色的早期线索表明 MT3 在 ALS 中可能减少，在 MS 中也可能下降，但其在人体脊髓组织中的蛋白水平尚未被精确测定。本研究旨在完成这项测量，并探讨 MT3 的变化如何与实际的铜含量及与蛋白结合的铜相互关联。

在人类脊髓中测量金属及其载体

研究团队分析了来自 ALS 患者、进行性 MS 患者和无神经系统疾病个体的尸检腰段脊髓样本。他们使用灵敏的质谱方法来定量 MT3 及其他金属硫蛋白，测量铜和其它金属的含量，并通过蛋白质尺寸分离来追踪哪些蛋白携带铜。他们还对薄脊髓切片进行染色，以显示 MT3 的分布位置。这些互补方法使他们能够将整体金属水平、特定金属结合蛋白和组织的显微布局联系起来。

MT3 与铜的共同下降

结果呈现出明确的规律。与对照组相比，ALS 和 MS 患者脊髓中的 MT3 蛋白水平显著降低，而分布更广的 MT1 和 MT2 没有变化。染色显示 MT3 的丧失在灰质（富含神经细胞胞体的区域）最为明显。与此同时，脊髓中可溶性铜的水平在两种疾病中也降低，而锌、铁及若干其它金属基本保持不变。当研究者检查实际携带铜的蛋白时，发现对应 MT3 的那一位置上的铜明显减少，尤其在 MS 中更为显著。在个体间，MT3 水平、总铜含量和与 MT3 相关的铜都呈同向变化，表明该蛋白与脊髓病变中铜的可用性之间存在紧密联系。

这对未来治疗意味着什么

这些发现表明，在 ALS 与 MS 中，大脑自身的铜处理系统以非常相似的方式被扰乱：灰质中 MT3 蛋白的丧失与关键酶可用铜的减少并存。该研究尚未解释为何 MT3 下降或这一变化具体如何促成神经损伤，但它强化了这样一个观点：被扰乱的铜化学不是一种副作用，而是两种疾病的核心特征之一。通过将 MT3 及其携带的铜识别为 ALS 和 MS 的共同作用因子，这项工作指出了以金属为靶、旨在恢复脊髓铜平衡的策略，可能是未来治疗的有希望方向。

引用: Gunn, A.P., Hilton, J.B.W., Mukherjee, S. et al. Decreased metallothionein-3 expression in the human spinal cord is a common feature of amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis. Sci Rep 16, 9598 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-025-31283-9

关键词: 铜失衡, 金属硫蛋白‑3, 脊髓, 肌萎缩侧索硬化症, 多发性硬化症