可转座元件—基因嵌合体的制图、起源及其增强转录组可塑性的作用

藏在我们 DNA 中的隐形乘客

我们大量的 DNA 由古老的病毒“搭便车者”组成，称为可转座元件——这些遗传片段曾像寄生的搭便车者一样在基因组中跳动。该研究表明，这些古老的病毒残片并非沉默的垃圾：它们可以拼接进我们的基因，形成混合的信息分子，帮助细胞在变化的环境中适应，有时也会助长疾病。通过在发育、衰老和癌症过程中绘制这些嵌合体的分布图，作者揭示了病毒 DNA 今天仍在塑造人类生物学的一种令人惊讶的方式。

当病毒 DNA 成为我们基因的一部分

研究者关注“TE–基因嵌合体”：即以可转座元件起始、随后延续进入宿主基因的 RNA 分子。借助能够端到端捕获完整 RNA 分子的长读长测序，结合常规短读长测序，他们构建了小鼠和人类细胞与器官中这些嵌合体的详细目录。他们发现了数千个先前未知的嵌合转录本，其中大多数是非编码 RNA，而非蛋白质蓝图。许多嵌合体起始于一类称为长末端重复序列（LTRs）的病毒残片，这些序列常位于基因前端，可充当替代的开关。不同组织和器官使用不同集合的这些嵌合体，脑、肝和睾丸的活动尤为丰富，而且随着组织从胎儿期向成体发育，这些使用模式会发生变化。

衰老与癌症中的嵌合体

为了解这些病毒—宿主混合体在真实人群中的表现，研究团队挖掘了涵盖数百人多个组织的大型人类数据集，以及肿瘤样本。他们鉴定出数百个在不同个体中反复出现的高可信度嵌合体。其表达不仅在器官间差异显著，还随年龄变化：在如血液和大脑等组织中，一些由 LTR 驱动的嵌合体在老年人中下降，而在某些外周组织中则上升。在多种癌症中，与附近正常组织相比，这些基于 LTR 的混合体在肿瘤中普遍上调，且肿瘤中表达更多此类嵌合体的患者往往预后更差。在对化疗或免疫治疗耐药的患者数据集中，新出现的由 LTR 驱动的外显子所影响的基因常位于与这些药物作用机制相关的通路中，提示 TE 嵌合体可能帮助肿瘤在治疗压力下重构自身。

细胞如何约束病毒嵌合体

鉴于其潜在影响，为什么 TE 嵌合体不会压垮正常细胞？作者表明，细胞依赖一种以细胞核外泌体复合体为核心的 RNA 质量控制系统，在转录过程中巡查并销毁许多此类转录本。当他们在小鼠干细胞中基因敲低外泌体的关键组分时，LTR 驱动的启动子变得更为活跃，嵌合 RNA 激增。通过比较新合成的 RNA 与稳定 RNA，他们发现一些 LTR 通常因其转录产物被迅速降解而被抑制，而另一些则在转录起始频率层面受到控制。这些活跃的 LTR 倾向位于已可及且经常被转录的基因组区域，表明仅仅靠近一个活跃基因或反义转录本就可能帮助病毒片段逃脱传统的表观遗传沉默。

剪接、干细胞可塑性与病毒“主开关”

当细胞的剪接机制受扰动时，情况变得更为复杂。作者敲低若干核心剪接因子或用化学方法抑制剪接体，观察到与外泌体丧失类似的结果：LTR 驱动的嵌合体以及短的、缺少内含子的基因强烈增加。胜出的成员中包括 MERVL，这是一种在非常早期鼠胚中活跃的内源性逆转录病毒。当 MERVL 的内部序列及其下游的转录因子上调时，干细胞会转向更“全能性样”的状态，类似能形成所有组织的早期胚胎细胞。相反，用反义寡核苷酸降解 MERVL RNA 会抑制这一转变并降低 LTR 启动子活性，说明 MERVL 作为一个主开关，可以触发更广泛的 TE 嵌合体网络和细胞状态可塑性。

跨越进化的病毒创新

在许多哺乳动物基因组中，团队追溯了不同 TE 家族何时开始向宿主基因捐赠外显子。在人类和小鼠中，相对年轻的 LTR 家族尤其倾向以“顺义”方向形成可被读取为宿主转录本一部分的嵌合体。这一模式提示，新一波的 TE 插入在进化过程中反复为基因调控网络提供原始材料。它们并非纯粹有害：细胞的转录与降解机制会对其进行“测试”——大多数被沉默或降解，但少数落在合适位置和环境中的插入会被利用为有用的调控元件或新的基因起始点。

为何这些病毒残片重要

对非专业读者而言，这项工作表明我们基因组中一大块曾被忽视的序列积极影响着基因的读取方式、细胞的身份转换以及疾病的进程。古老的病毒序列可以被转化为替代的基因“前门”，生成通常由细胞清理系统监管的嵌合 RNA。当这种监管或正常剪接失灵时，这些嵌合体会激增，推动干细胞进入更具可塑性的状态，或帮助肿瘤适应并抗拒治疗。数百万年的进化反复对这些病毒片段进行修补，将许多从基因组寄生者转变为调控复杂性的构件——从而使我们的转录组比单纯的基因清单更为可塑和动态。

引用: Cheon, Y., Alvstad, E.G., Torre, D. et al. Transposable element–gene chimera cartography, origination and role in enhancing transcriptome plasticity. Nat Struct Mol Biol 33, 448–463 (2026). https://doi.org/10.1038/s41594-026-01757-z

关键词: 可转座元件, 嵌合转录本, RNA 监控, 干细胞可塑性, 癌症演化