用于路易体疾病诊断的定量DOPA脱羧酶生物标志物

为何更准确的大脑诊断很重要

路易体痴呆和帕金森病在早期常常与阿尔茨海默病或正常衰老表现相似。然而，错误的诊断可能导致危险的治疗措施，并错过为护理规划或参与临床试验的机会。本研究提出了一种有前景的实验室检测方法，基于一种称为DOPA脱羧酶（DDC）的分子，该分子存在于包绕大脑和脊髓的液体中。研究表明，这种简单的液体测量有望帮助医生更有把握地区分与路易体相关的疾病、阿尔茨海默病和健康衰老。

脑脊液中的隐匿特征

路易体疾病（包括路易体痴呆和帕金森病）由一种称为α‑突触核蛋白的蛋白质聚集体驱动，这些聚集体损害神经细胞，尤其是使用多巴胺作为化学递质的细胞。DDC是一种帮助合成多巴胺和血清素的酶。早期的广泛蛋白质筛查提示，路易体疾病患者的清澈脑脊液（CSF）中DDC水平常常升高，但那些发现依赖于尚未进入常规医院实验室使用的研究专用方法。作者旨在建立精确且可扩展的检测方法，以测定CSF和血液中DDC的实际浓度，并评估这些测量值与诊断、症状、脑影像以及部分患者尸检所见之间的相关性。

构建可信赖的检测方法

研究团队开发了两种高灵敏度的DDC免疫测定——一种在名为Ella的平台上运行，另一种在称为Simoa的系统上运行。两者都使用抗体对捕获DDC分子并产生可测信号，并在不同储存和处理条件下对准确性、一致性和稳定性进行了严格验证。该测定能在所有检验的CSF样本中检测到DDC，两个平台的结果以及先前的近距延伸测定（proximity extension assay）结果高度一致。Simoa测定的一个版本也被调整用于血浆和血清，尽管研究的主要焦点仍是更能直接反映大脑变化的CSF。

疾病之间的明确区分

利用这些工具，研究者在来自多个国家的六个独立队列中测量了超过700人的CSF DDC水平。在每个队列中，路易体痴呆或帕金森病患者的CSF DDC水平均明显较高——可达健康对照的约2.5倍，并且明显高于阿尔茨海默病患者。当将DDC与个体的年龄和性别结合纳入标准诊断模型时，该检测在区分路易体疾病与健康对照方面获得的曲线下面积接近或高于0.9，表明极佳的准确性。它也能高效地区分路易体疾病与阿尔茨海默病，包括在一组由高度特异的α‑突触核蛋白“种子”检测或尸检确诊的患者中。相比之下，血液中的DDC水平在诊断组之间差异不稳定，并且受多巴胺类药物影响很大，使得血液检测在诊断中适用性较差。

将检测结果与症状和大脑变化联系起来

除了诊断用途外，研究团队还探讨了CSF中升高的DDC可能反映的大脑内部情况。在路易体和帕金森群体内，DDC升高与运动症状的出现（但非严重程度）以及视幻觉有关，这是路易体痴呆的两个标志性特征。DDC水平与记忆评分或常规阿尔茨海默病CSF标志物没有一致的关联，提示其携带部分独立于经典阿尔茨海默病改变的信息。在接受详细多巴胺转运蛋白影像检查的人群中，DDC升高与更广泛的多巴胺能损伤模式相关，这类似于路易体痴呆中观察到的模式。在一个尸检队列中，CSF DDC升高与更广泛的路易体病理并存，尤其是在黑质（一种对运动至关重要的中脑区域）。

在易损神经元中观察到的DDC

为将液体信号与实际脑组织联系起来，研究者检查了患有路易体痴呆、合并痴呆的帕金森病患者以及神经学上健康的对照者的尸检样本。使用与液体检测相同的抗体，他们显示DDC在黑质的多巴胺生成神经元和脑干缝核的血清素生成神经元中丰富存在。在路易体疾病患者中，DDC不仅存在于幸存的神经元中，还集中出现在路易体和相关异常结构内，并与疾病相关的磷酸化α‑突触核蛋白占据相同的细胞空间。整体神经元数量减少，但存留的神经元通常显示强烈的DDC信号，这与酶的代偿性累积或受损细胞向周围液体泄漏相一致。

这对患者意味着什么

综上所述，研究表明脑脊液中的DDC水平在路易体痴呆和帕金森病中显著且特异性升高，与大脑中路易体病理的扩散相关，并且可用临床上常见的实验室平台可靠量化。尽管该检测不能取代细致的临床评估或影像学检查，它有望成为支持诊断、将路易体疾病与阿尔茨海默病区分开来并更好地筛选临床试验受试者的有价值工具。作者提出将CSF DDC作为一种实用的新生物标志物，使我们更接近基于生物学的明确诊断，帮助应对一些最具挑战性的痴呆形式。

引用: Bolsewig, K., Bellomo, G., Hok-A-Hin, Y.S. et al. A quantitative DOPA decarboxylase biomarker for diagnosis in Lewy body disorders. Nat Med 32, 1073–1084 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04212-0

关键词: 路易体痴呆, 帕金森病, 脑脊液生物标志物, DOPA脱羧酶, α-突触核蛋白