高剂量努西那生治疗脊髓性肌萎缩症：一项3期随机试验

这对家庭意味着什么

几十年来，婴儿被诊断为脊髓性肌萎缩症（SMA）常常意味着进行性无力、呼吸困难以及过早死亡。首个能改变病程的药物努西那生改变了这个局面，帮助许多儿童能够坐起、独立呼吸并延长生存期。但仍有很多儿童在肌力和发育里程碑上落后。该研究提出了一个简单却关键的问题：如果在确保安全的前提下给予更高剂量的努西那生，能否更好地保护脆弱的运动神经，从而让SMA儿童在人生早期获得更强的起点？

一种始于婴幼儿期的神经疾病

SMA是一种遗传性疾病，控制肌肉的神经细胞逐渐死亡，导致肌肉萎缩和运动丧失。病因在于生成运动神经元存活所需蛋白的指令缺失或有缺陷。一个备份基因只能产生少量该蛋白，因此携带较少备份拷贝的婴儿往往发病更早、病情更重。努西那生通过诱导该备份基因生成更多完整的蛋白发挥作用，药物直接注入脊髓周围的脑脊液中。已获批的剂量已经显著改善了预后，但许多儿童仍然比同龄人更虚弱，这提示常规治疗可能在时机或强度上不足以充分保护他们的运动神经元。

测试更强的给药方案

DEVOTE试验是一项大型全球研究，旨在评估更高剂量的努西那生是否能在安全前提下增强疗效。在研究的主要部分，从未接受过治疗的早发型SMA婴儿被随机分配，接受高剂量方案（更大的初始剂量，随后更高的维持剂量）或标准方案。研究结果也与此前一项试验中经过精心匹配且接受假手术而非活性药物的婴儿进行了比较。另有一小组较大且从未治疗的晚发型SMA儿童也参加了研究。在第三个分组中，已连续接受标准剂量努西那生至少一年的儿童和成人被转换至高剂量方案，以观察他们是否能获得额外功能改善。

减缓神经损伤并改善运动能力

在病情最重的婴儿中，高剂量方案明显优于不治疗。六个月内，接受高剂量努西那生的婴儿在细致的婴儿运动量表上的评分有所改善，而匹配的假手术组婴儿则显著恶化。更多高剂量组婴儿取得了关键早期里程碑，例如更好的头部控制和翻身。血液中一种称为神经丝轻链的标志物（反映神经纤维持续受损）在高剂量婴儿中下降约94%，而在假手术组仅下降30%，表明更强的给药显著减缓了神经退行性变化。与标准方案直接比较时，样本量不足以证明明确的统计学差异，但高剂量组倾向于更快地降低神经丝水平，并显示出在无永久呼吸支持的生存方面更好的信号。

较大儿童和已接受治疗者的情况

在从未接受过治疗的后发型儿童中，接受高剂量的儿童在整体运动和手臂手部功能量表上的获益通常超过标准方案组，尽管样本较小导致结果存在波动。将他们的进展与早期试验中接受假手术或标准努西那生的匹配儿童对比时，高剂量组表现良好。在那些已在标准剂量努西那生下治疗并随后转换到高剂量的儿童和成人队列中，平均运动评分在接下来的10个月持续微幅上升，尽管许多人已经多年保持稳定，有些人接近量表顶端——在这种情况下进一步改善通常较困难。

安全性及其前景意义

任何增加药物剂量的计划都必须在潜在额外收益与新增风险之间权衡。在DEVOTE试验中，高剂量方案的总体安全特征与标准方案很相似。大多数不良反应反映了基础疾病、常见儿童感染或给药所需腰穿操作。严重并发症和死亡在接受努西那生治疗的婴儿中实际上比匹配的假手术对照更少，且未出现新的安全性顾虑。综合来看，这些结果表明在保持相似安全性的同时，给予更高剂量的努西那生可以更快地抑制神经损伤，并可能为SMA患者带来额外的运动功能和生存收益。对于家庭和临床医生而言，这项工作指向了一个前景：通过优化剂量——而不仅仅是启动治疗——或许能进一步将SMA从一种毁灭性的早期疾病转变为更易管理的状况。

引用: Finkel, R.S., Crawford, T.O., Mercuri, E. et al. High-dose nusinersen for spinal muscular atrophy: a phase 3 randomized trial. Nat Med 32, 1095–1104 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04193-6

关键词: 脊髓性肌萎缩症, 努西那生, 高剂量治疗, 运动神经元保护, 神经丝生物标志物