用于难治性自身免疫性疾病的CD19 CAR-T细胞：1/2期CASTLE篮式试验

为何一次性治疗至关重要

许多严重自身免疫性疾病患者长期依赖不断的药物维持，反复发作并承受累积的副作用。本研究探讨了一种根本不同的设想：用一次输注的重编程免疫细胞“重启”免疫系统，使其停止攻击机体。对于已无其他选择的重症狼疮、皮肤与器官硬化或肌肉炎症患者，这样的重置可能意味着长期缓解，而无需每日用药。

三种棘手疾病，共同问题

系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎性肌病表面症状各异——可累及关节、皮肤、肺、肾或肌肉——但它们共享一个核心缺陷：某些称为B细胞的免疫细胞发生误动员，助推慢性炎症。常规治疗从类固醇到强效免疫抑制剂与抗体输注可以缓解症状，但很少能根治。许多患者在多种疗法之间循环，这些疗法往往只是部分有效或引发无法耐受的副作用，导致持续的器官损伤与生活质量下降。

重编程身体的防御者

CASTLE试验在24例对治疗抵抗的成年患者中测试了一种个体化细胞疗法，名为Zorpo-cel。医生首先采集每位患者的T细胞——免疫系统的“士兵”，并在实验室中赋予它们一种新传感器——嵌合抗原受体（CAR），可识别存在于大多数B细胞上的CD19标志。经过短期化疗以为新细胞在免疫系统中腾出空间后，患者接受了这次性输注的工程化细胞，即CD19 CAR-T细胞。期望它们能够清除失控的B细胞，使更健康的细胞群体得以重新生长。

以安全为先，随后见到缓解迹象

鉴于这种治疗在癌症患者中可能强烈反应，早期试验的主要目标是安全性。研究者密切关注一种危险的炎症反应——细胞因子释放综合征（CRS）以及脑部相关副作用。在CASTLE中，近四分之三的患者仅出现轻度、短暂的发热与炎症；未见严重的细胞因子风暴、脑毒性或持久的血细胞问题。最常见的问题是白细胞短暂下降和轻微感染，这些通过常规处理得以控制。一例患者出现与病毒再次激活及潜在疾病加重相关的肾损伤，促使研究方对输注前的病情控制制定更严格的规则。

重置免疫系统

尽管安全性是首要考虑，临床改善仍然显著。六个月后，24例患者中有22例达到根据其疾病定制的既定成功标准：大多数狼疮患者达到严格的缓解定义，所有系统性硬化症患者的肺病没有恶化并显示肺功能改善与皮肤变软，且大多数肌炎患者肌力提高、肌酶水平下降。重要的是，所有参与者能够停止类固醇及其他免疫抑制药物，并在六个月研究期及随访期内持续停药，在中位约一年的随访中未见疾病复发。

血液内部发生了什么

实验室检测显示，输注的CAR-T细胞在数天内扩增，清除循环中的B细胞，随后在数月内逐渐消失。当B细胞随后回归时，其构成发生变化：以幼稚、“新鲜”细胞为主导，而记忆细胞和常携带自身免疫记忆的抗体产生前体显著减少。许多有害自身抗体降至极低或无法检测的水平，但对麻疹或破伤风等既往疫苗产生的保护性抗体在很大程度上得到保留，这提示这种重置更具针对性，而非完全抹除免疫记忆。

新治疗时代的一瞥

对于生活在重症自身免疫病阴影下的人们来说，一次性治疗带来持久、无药物缓解的想法长期看似遥不可及。本试验表明，工程化T细胞能够在三种不同疾病中安全地沉默失控的B细胞，并可能让免疫系统以更平和、较少自我破坏的方式重建。CASTLE是早期且规模相对较小的研究，仍需更大规模的关键性试验来确认疗效持续时间及最可能获益的患者群体。不过，这一结果指向了一个可能的未来：重置免疫系统——而非无休止地抑制它——或许能成为现实目标。

引用: Müller, F., Hagen, M., Wirsching, A. et al. CD19 CAR-T cells for treatment-refractory autoimmune diseases: the phase 1/2 CASTLE basket trial. Nat Med 32, 1142–1151 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04185-6

关键词: CAR-T细胞疗法, 自身免疫性疾病, 系统性红斑狼疮, 系统性硬化症, B细胞