一种口服、肝脏受限的LXR逆激动剂用于血脂异常：临床前开发与1期试验

这颗新药丸为何关系到心脏与肝脏健康

动脉粥样硬化性心脏病仍然是全球首要死因，尽管许多人已在服用降胆固醇药物。一个重要盲点是高血脂——即甘油三酯及其残余脂质所携带的胆固醇——目前的药物并不能完全控制。本文描述了一种新型口服药物TLC-2716的首个人体试验，该药设计为在肝脏与肠道发挥主要作用，以降低这些有风险的血脂，同时避免在身体其他部位产生副作用。

难以消除的血脂问题

许多成年人患有血脂异常，这是指血液中脂质成分异常，包括甘油三酯升高、“坏”胆固醇增高和“好”胆固醇偏低。过多的甘油三酯和残余胆固醇在血液中积聚，会增加心肌梗死、胰腺炎和脂肪肝疾病的风险。如今，生活方式改变和如贝特类等传统药物有所帮助，但常常仍留下“残余风险”。作者们关注一个被称为肝X受体（LXR）的分子开关，它控制身体制造、吸收和清除脂质的方式。通过分析大型人类基因数据库，他们发现LXR基因之一NR1H3的更高活性与甘油三酯升高、胆固醇水平变化以及肝病标志物相关。这表明在恰当的组织中精确降低LXR活性可能有助于改善血脂和肝脏健康。

一种有针对性地调整肝脏脂质“恒温器”的方法

如果在全身范围内关闭LXR会有风险，因为LXR也有助于将胆固醇从动脉壁细胞中转运出去。为了解决这一问题，团队开发了TLC-2716，这是一种“逆激动剂”，可以抑制LXR活性，但在口服后主要限于肠道和肝脏。在以高脂饮食喂养的肥胖和糖尿病啮齿动物中，TLC-2716及其近似化合物降低了血液和肝脏中的甘油三酯与总胆固醇，且未见肝损伤迹象。该类药物通过多条途径同时发挥作用：它们减少肝脏自身的脂质生成、降低肠道对脂肪的吸收，并通过降低对脂质清除酶的天然抑制来促进甘油三酯富含颗粒的分解与清除。

从类器官与动物模型到人体志愿者

由于啮齿动物的脂质处理与人类存在差异，研究人员转而使用更接近人类的系统。在肝脏大部分被人类肝细胞替代的小鼠中，短期TLC-2716处理降低了关键胆固醇与甘油三酯生物合成基因的活性。人类肝类器官——由干细胞培养的小型三维肝模型——被加载脂质以模拟脂肪性肝炎（一种较严重的脂肪肝形式）。向这些微型肝脏中加入TLC-2716减少了脂肪堆积，并抑制了与炎症和纤维化相关的基因程序，尤其是在携带通常会促进脂质生成的遗传变异的类器官中。总体而言，这些实验表明该药可以平抑过度活跃的肝脏脂质程序，而不会引发有害的炎症反应。

在首个人体试验中评估安全性与效果

随后，团队在100名健康成年人中进行了一项随机、安慰剂对照的1期试验。在确认单次给药安全后，他们进行了为期14天的每日口服TLC-2716或安慰剂给药。药物从血液迅速进入肝脏，动物与人体的血液检测均显示对参与动脉壁胆固醇清除的细胞影响甚微，支持其肝脏与肠道为主的作用定位。在各剂量组中，TLC-2716耐受性良好，主要为轻度不良反应，如短暂腹泻或头痛，且未见严重安全信号。重要的是，每日6或12毫克剂量的受试者显示出显著的经安慰剂校正空腹甘油三酯下降——总体约38%，在起始水平较高者中下降超过45–60%——以及残余胆固醇和低密度脂蛋白颗粒数量的大幅减少，包括被认为特别有害的小、密集颗粒。

对未来治疗的潜在意义

研究者总结认为，通过TLC-2716在肝脏与肠道有选择性地降低LXR活性，能够在短短两周内显著改善人体的血脂谱，且未见对肝脏或体内其他胆固醇清除通路的明显损害。由于该药为口服制剂，能够同时作用于脂质生成与清除，它未来有可能补充或替代针对单一脂质调节蛋白的注射类疗法。还需要在甘油三酯升高、脂肪肝和胰岛素抵抗患者中开展更大规模、更长期的研究，以确认这些早期血液标志物的改变是否最终转化为更少的心肌梗死和更好的肝脏健康，但这项工作为一类有前景的心代谢药物奠定了基础。

引用: Li, X., Benegiamo, G., Vijayakumar, A. et al. An oral, liver-restricted LXR inverse agonist for dyslipidemia: preclinical development and phase 1 trial. Nat Med 32, 883–893 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04169-6

关键词: 甘油三酯, 靶向肝脏治疗, 血脂异常, 脂肪肝疾病, 心代谢风险