Linavonkibart 与 pembrolizumab 在对免疫检查点抑制剂已产生耐药的晚期实体瘤中的应用：一期试验

为什么顽固性癌症与我们息息相关

那些“松开刹车”使免疫系统更活跃的免疫治疗药物已改变了许多癌症的治疗方式，然而大多数患者要么从未获益，要么最终肿瘤再次生长。本研究测试了一种新的抗体药物 linavonkibart，旨在破坏肿瘤用来躲避免疫攻击的强大屏障，并将其与现有免疫疗法 pembrolizumab 联合使用。研究结果提供了早期迹象：即便在肿瘤已对检查点抑制剂失效的患者中，仍有可能恢复免疫控制，同时将副作用控制在可接受范围内。

肿瘤周围的隐形屏障

许多现代免疫疗法通过阻断所谓的检查点分子（例如 PD‑1）发挥作用，这些分子通常会抑制 T 细胞。释放这些“刹车”后，免疫细胞就能更有力地攻击癌细胞。但肿瘤常通过在自身周围构建一个敌意的环境来适应，这个环境阻止杀伤性 T 细胞进入或削弱其到达后的功能。驱动这一保护性“气泡”的关键构件是名为 TGFβ1 的信号蛋白，它由癌细胞和附近的支持细胞共同产生。此前阻断整个 TGFβ 家族的尝试虽显示潜力，却遭遇了严重的心脏和出血问题，因为家族中其他成员对健康组织至关重要。linavonkibart 的设计旨在解决这一难题：选择性中和仅处于潜在、非活化状态的 TGFβ1，在其被激活前将其抑制，同时保留身体所需的密切相关分子不受影响。

精心设计的首次人体试验

DRAGON 试验是一个在美国和韩国 22 家医院开展的多中心一期研究。共有 112 名晚期实体瘤成年人入组，这些患者的治疗选择都十分有限。在研究的第一部分，linavonkibart 以逐步递增剂量单药给药到小组患者，或与他们先前使用的基于 PD‑1 的药联合使用。该分步方法用于绘制安全性、药物在血液中的分布与持久性，并选择用于更广泛测试的剂量。在第二部分，78 名曾对至少一疗程 PD‑1 免疫疗法产生耐药的患者接受了固定剂量的 linavonkibart 与 pembrolizumab 联合治疗。这些患者包括难治性肿瘤，如肾透明细胞癌、黑色素瘤、头颈癌、尿路（膀胱）癌和肺癌，且大多数已接受过多种既往治疗。

安全优先：患者发生了什么

该早期研究的主要目标是评估安全性，linavonkibart 在这方面的表现令人鼓舞。在所有剂量水平上，未达到最大耐受剂量，且未见与药物相关的剂量限制性或致死性不良事件。当 linavonkibart 在二期剂量与 pembrolizumab 联合使用时，约四分之三的患者出现了某些与治疗相关的副作用，这与单用免疫治疗时常见的情况相似。皮疹和瘙痒是最常见的附加问题，少数患者出现了更严重的皮肤或肺部炎症。重要的是，某些抗体疗法可出现的危险性免疫过度反应——细胞因子释放综合征（CRS）并未观察到，整体安全谱大体上类似于单用 pembrolizumab 的情况。

免疫系统可被重新唤醒的迹象

虽然这不是大型决定性疗效试验，但若干迹象表明抑制 TGFβ1 有助于重燃对 PD‑1 阻断的反应。在扩展期中，linavonkibart–pembrolizumab 联合在一部分此前已对 PD‑1 药物失去疗效的患者中使可测量肿瘤缩小。确证反应率在肾透明细胞癌为 20%，在黑色素瘤为 18.2%，在头颈癌和尿路癌中略高于 9%，且一名肾癌患者达到了可见病灶的完全消失。许多反应持续数月，且响应者在联合治疗上的停留时间通常明显长于其之前接受 PD‑1 治疗时的时间。治疗前后取得的活检提供了生物学解释：肿瘤中 CD8“杀伤”T 细胞浸润增加，活化的 T 细胞水平升高，抑制性调节性 T 细胞和髓系细胞减少，整体朝向更为炎性、准备攻击的微环境转变。

寻找最可能受益的人群

研究者还探索了哪些患者群体可能特别容易获益。在肾透明细胞癌中，基线时肿瘤已含有大量 CD8 T 细胞——但同时富含调节性 T 细胞并表达高水平 TGFβ1 的肿瘤，在联合治疗下更有可能缩小。在这些患者中，反应率和无进展生存期明显高于更广泛的肾癌人群。这一模式提示了一个“最佳窗口”：那些虽有大量免疫兵力在场但被 TGFβ1 驱动的抑制所制约的肿瘤，可能是 linavonkibart 加 PD‑1 阻断治疗的理想候选。如果在更大规模研究中得到验证，对这些标志物的简单组织检测可以帮助医生挑选最可能受益的患者。

这一工作的未来意义

对于已对免疫治疗产生耐药的晚期癌症患者而言，在不增加严重毒性的情况下重新激活自身免疫系统的前景具有吸引力。这项首次人体试验提供的早期证据表明，有选择性地通过 linavonkibart 破坏 TGFβ1 屏障是可行且安全的，并且在与 PD‑1 抑制剂联用时可能恢复有意义的肿瘤控制，尤其是在某些肾癌中。尽管该研究规模较小且未随机分组，但其安全记录、生物学指标和持久反应共同为开展更大规模的二期试验提供了有力依据。如果后续研究证实这些发现，这一策略可能扩大可从免疫治疗中获益的患者范围，将一些当前难治的癌症重新变为对机体自身防御可及的疾病。

引用: Yap, T.A., Sweis, R.F., Vaishampayan, U. et al. Linavonkibart and pembrolizumab in immune checkpoint blockade-resistant advanced solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med 32, 992–1001 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04157-w

关键词: 癌症免疫治疗, TGFβ1 抑制, 免疫检查点耐药, 肾透明细胞癌, 肿瘤微环境