抗PD-1治疗后与HIV储藏库衰减相关的先天抗病毒与免疫功能

这项研究为何重要

现代的抗HIV药物可以让病毒在体内多年处于受控状态，但无法彻底清除它。体内存在一小部分“储藏库”受感染的细胞处于休眠状态，如果停止治疗，可能重新启动感染。本研究探讨了一类通过“松开制动”来激活免疫系统的癌症免疫疗法，是否也能帮助缩小这个隐蔽的HIV储藏库，并指出了可能预测谁能获益的生物学线索。

隐匿的病毒与一种新型药物

现今感染HIV的人常服用抗逆转录病毒治疗（ART），将血液中的病毒降至检测不到的水平。然而病毒仍存留在一小部分免疫细胞中，主要是记忆CD4 T细胞，在那里它保持沉默、药物难以触及。这些细胞中有许多在表面表达一种叫PD-1的蛋白，属于一种制动系统，通常防止免疫系统过度反应。阻断PD-1的癌症药物通过重新唤醒免疫细胞已经改变了若干肿瘤的治疗前景。因为PD-1也存在于携带HIV的细胞以及功能衰竭的抗病毒细胞上，研究者一直在思考这些药物是否也能帮助削弱HIV的控制。

一项在合并HIV与癌症患者中的试验

在这项研究中，30名同时患有HIV和不同癌症的成人在其常规ART的基础上每三周接受一次抗PD-1抗体派姆单抗（pembrolizumab）。该治疗总体安全，一些参与者出现部分或完全的肿瘤反应。研究人员在治疗前、首次给药后24小时、1周以及治疗结束时（可能为数月后）采集血样。他们测量免疫细胞内的HIV DNA作为潜伏储藏库的标志、HIV RNA作为病毒活动的指标，并使用RNA测序、蛋白质测定和单细胞分析等方法评估丰富的免疫信号。

部分参与者出现的早期抗病毒“警报”

在首次给药后仅24小时，大多数参与者的血液就显示出先天免疫活性的爆发。炎症信使分子如干扰素（机体经典的抗病毒警报分子）和IL-6水平上升，而一种抑制性分子TGF-β下降。与此同时，与抗病毒防御、单核细胞活性和CD8 T细胞效应功能相关的基因程序在血液白细胞中被激活。更细致的分析显示，该反应并不均一。到治疗结束时，参与者可根据干扰素刺激基因（ISG）活性的强度和持续性分为两组：一组为ISG高（ISG-high），保持这些抗病毒程序的激活；另一组为ISG低（ISG-low），这些程序逐渐消退。

将免疫模式与HIV储藏库缩小联系起来

ISG-high组在起始时其CD4 T细胞中的HIV DNA含量低于ISG-low组，且随着时间推移其潜伏储藏库进一步下降了大约两倍。他们在体外实验中到治疗结束时也倾向于显示更少能被重新唤醒产生HIV的CD4 T细胞。相反，ISG-low组的HIV DNA几乎没有变化或变化很小，且常常在实验中显示出更多可被诱导产生HIV RNA的细胞。高分辨率单细胞研究提供了一个机制性的图景：一部分单核细胞迅速提高了抗病毒基因表达；针对HIV的CD8 T细胞扩增并显示出更强增殖性；某些CD4 T细胞亚群上调了抗病毒防御，而与持续病毒转录相关的其他亚群则减少。在健康供体细胞的实验中，刺激先天感受器或干扰素通路既能增强CD4 T细胞中的抗病毒蛋白，也能降低其被HIV感染的易感性。

为选择和改进未来疗法提供线索

有趣的是，在ISG-high组中观察到的相同抗病毒基因模式也出现在一些其他癌症或感染者的血液中，这表明一部分个体可能存在一种自然“预激活”状态。在本研究中，这种由髓系细胞和T细胞中强烈的干扰素程序以及诸如WNT信号通路和TGF-β等调控通路低活性定义的预激活状态，与更安全地控制HIV储藏库以及在其他试验中与更好肿瘤结局相关的特征相联系。作者提出，将PD-1阻断与精心时机的干扰素通路增强剂或与阻断TGF-β的药物联合使用，可能在仍能控制癌症的同时进一步增强HIV储藏库的减少。

这对HIV感染者意味着什么

该研究尚不能提供治愈方案，且抗PD-1药物仍是强效治疗，最好用于像癌症这样的严重疾病。但它提供了重要证据：短时间解除免疫制动可以触发快速、协同的抗病毒反应，在部分接受ART的个体中可被量化为感染细胞库的缩小。同样重要的是，它概述了一组基于血液的免疫特征，可能帮助医生识别最有可能从此类方法中获益的人群，并设计组合策略，推动免疫系统暴露并清除更多HIV的最后藏匿处。

引用: Talla, A., Azevedo, J.L.L.C., Latif, M.B. et al. Innate antiviral and immune functions associated with the HIV reservoir decay after anti-PD-1 therapy. Nat Med 32, 505–517 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04139-y

关键词: HIV 储藏库, PD-1 阻断, 干扰素反应, 癌症免疫治疗, 抗逆转录病毒治疗