循环免疫细胞的可解释炎症地图

为什么血液中的炎症与你相关

炎症是许多疾病的核心，从关节炎和哮喘到 COVID-19 与癌症。然而，医生仍然难以以清晰说明病因和最佳治疗方案的方式解读身体的炎症信号。本研究构建了一个庞大的循环免疫细胞“地图”，并展示了这些细胞如何作为可活检、易采样的生物标志物，用于对多种炎症性疾病进行分类。

构建巨大的免疫细胞图谱

为绘制这一景观，研究者分析了来自1047名受试者血液中超过650万个免疫细胞。这些志愿者涵盖19种状况，包括系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等自身免疫病，哮喘与慢性阻塞性肺病（COPD）等慢性肺病，COVID-19 与 HIV 等感染，以及若干癌症，并包括健康供体。研究者采用单细胞 RNA 测序，测量每个细胞中被激活的基因，并用先进的统计方法校正不同研究间的技术差异，将细胞分为64个不同的免疫细胞状态。这个“炎症图谱”囊括了熟悉的角色——如 T 细胞、B 细胞和单核细胞——以及随疾病变化的更专门化亚型。

解读身体的炎症特征

研究小组接着关注控制免疫细胞激活、迁移、呈递抗原以及对干扰素和肿瘤坏死因子等信号分子响应的基因。他们将这些基因分为21个生物学“特征”并针对每种主要细胞类型细化。通过将患者与健康供体比较，可以看出在不同疾病中哪些特征被上调或下调。例如，许多免疫介导的炎症性疾病显示黏附分子与抗原呈递机制的活性增强，而干扰素反应在大多数细胞类型中被抑制，但在某些 CD8 T 细胞中却升高。流感与 COVID-19 等病毒感染增强了干扰素诱导的程序，而像 HIV 与乙型肝炎这样的慢性感染则削弱了这些程序。

聚焦关键基因与控制开关

由于宽泛的特征仍隐藏重要细节，研究者进一步钻研到具体基因及其调控因子。在非初始（non‑naive）CD8 T 细胞中，他们发现两个基因 FGFBP2 和 GZMB 在特定效应记忆亚型中特别活跃，尤以溃疡性结肠炎中明显。这些基因与上皮表面损伤有关，它们在血液中的强烈信号表明这些具攻击性的细胞在进入组织之前就已被激活。另一次关于基因调控网络的分析凸显了两种转录因子 STAT1 和 SP1，作为干扰素诱导程序的核心调控者。它们的活性模式在不同疾病和细胞类型间有所不同——例如在狼疮中单核细胞与 CD8 T 细胞表现相反，并在疾病爆发期与非爆发期之间发生变化——暗示相同通路在不同背景下既可能有保护作用也可能有害。

训练机器从血细胞中识别疾病

为了将该图谱转化为实用工具，团队应用了可解释的机器学习方法。他们针对每种主要细胞类型分别训练了梯度提升决策树模型，要求算法根据基因表达为单个细胞标注正确的疾病。这些模型在对留出的样本进行测试时达到了较高的准确率，尤其是在校正技术差异之后。通过使用 SHAP（一种解释哪些基因驱动每次决策的方法），研究者能识别出候选生物标志物。例如单核细胞中的 CYBA，有助于将银屑病等皮肤疾病与克罗恩病和溃疡性结肠炎中的肠道炎症区分开。另一个例子是某些 T 细胞和固有淋巴样细胞中的 IFITM1，它能将哮喘与 COPD 区分开来，并指示不同的慢性抗病毒防御模式。

走向基于血液的诊断指南

最后，作者探讨是否能基于循环免疫谱对整个人（而非单个细胞）进行分类。他们将每个细胞的数据投射到一个压缩的“嵌入”空间，按患者按细胞类型对这些嵌入取平均，并训练分类器来预测疾病。当新患者与训练数据中的患者相似时，表现非常好。但当样本来自使用不同实验方法的完全独立研究时，准确率显著下降，这揭示出此类工具对技术变异的高度敏感。一个由单一中心使用统一测序化学方法生成的更可控“集中式”数据集恢复了大部分性能，这表明需要标准化的协议或非常大且多样化的训练集。

这对未来诊断与治疗的意义

对普通读者而言，关键的信息是：你的循环免疫细胞携带着关于身体炎症状态的丰富指纹。逐细胞解读这些指纹，本研究表明可以区分多种疾病，发现可能驱动特定症状的基因，并开始构建可对炎症性疾病进行分类的通用血液检测。该研究尚未成为可直接应用的临床检测——研究之间的技术差异仍限制了可靠性——但它为未来的“液体活检”工具奠定了基础，未来可帮助医生通过简单的抽血更早识别正确的诊断与治疗方向。

引用: Jiménez-Gracia, L., Maspero, D., Aguilar-Fernández, S. et al. Interpretable inflammation landscape of circulating immune cells. Nat Med 32, 633–644 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04126-3

关键词: 炎症, 免疫细胞, 单细胞 RNA 测序, 生物标志物, 机器学习