循环代谢物、遗传与生活方式因素与未来2型糖尿病风险的关系

为什么血液中微小分子很重要

人们常用血糖、胰岛素和体重来描述2型糖尿病。但在这些熟悉概念之下，血液中还有数百种微小分子在活动。本项研究随访了超过2.3万名参与者长达26年，显示这些分子的模式能够在症状出现很久之前识别出更可能发展为2型糖尿病的人群——并揭示基因与日常习惯（如饮食与运动）如何塑造这种风险。

洞察体内的化学指纹

我们的血液携带着丰富的小分子混合物——脂类、氨基酸、糖类以及食物与肠道微生物产生的代谢物，共同构成一种化学指纹或代谢组。研究者在尚未患糖尿病的参与者中测量了469种此类分子，并追踪谁在随访期间发展为糖尿病。他们发现有235种分子的水平与日后发生2型糖尿病相关，其中67种此前未被清晰关联。一些储存或运输能量的脂类，如特定的三酰甘油和鞘磷脂，与更高风险相关；而另一些脂类，如特定的胆固醇酯和类似抗氧化物的“质醇磷脂”则与较低风险相关。若干氨基酸和胆汁酸，以及与咖啡和肠道微生物活动相关的分子也表现突出。

基因与器官如何影响糖尿病风险

为了解这些分子为何重要，研究团队将代谢物数据与大规模遗传研究结合。他们探究哪些基因变体影响与糖尿病相关的代谢物水平，并评估这些变体是否也影响糖尿病本身或关键性状，如胰岛素抵抗、肝脏脂肪和血脂。许多相同的基因区域同时调控这些代谢物与糖尿病相关性状，提示存在共享的生物学通路。信号强烈指向多种代谢相关器官，包括肝脏、胰腺、脂肪组织、甲状腺及消化道部分。换言之，血液化学特征似乎反映出在多器官系统中长期存在的微妙变化，远在个体达到糖尿病诊断阈值之前就已出现。

生活方式与这些隐秘信号的关系

基因只是故事的一部分。研究者还考察了体重、体育活动和饮食如何与那些与糖尿病相关的代谢物模式关联。肥胖对糖尿病相关分子的变异解释力高于对其他分子的解释力，尤其体现在某些血脂和氨基酸上，呼应了肥胖在疾病中的核心作用。更活跃、摄入更多蔬菜、全谷物以及咖啡或茶的人，往往具有更有利的代谢物谱——与较低糖尿病风险相关。相反，更多的红肉和含糖饮料摄入则与指向较高风险的代谢物模式相关。统计分析表明，许多这些分子可能充当信使，部分解释了生活方式选择如何转化为糖尿病风险的变化。

一项标示未来糖尿病的44种分子评分

基于这些见解，研究团队利用机器学习构建了一种由44种关键分子组成的“代谢组特征”评分，较全面地捕捉了与糖尿病相关代谢的复杂性。在多个独立队列中的测试显示，评分处于最高十分位的人相比最低十分位的人，发展为2型糖尿病的风险约高5倍。该评分在预测未来疾病方面优于仅用年龄、体重、血压与家族史等常规风险因素，在许多情况下即便在空腹血糖之外也提供了有用的额外信息。同一评分也与生活方式相关：更高的体重指数和更多红肉、含糖饮料的摄入会提高评分，而更多运动以及更高摄入全谷物、咖啡或茶和适量葡萄酒则会降低评分。

这对预防和早期干预意味着什么

对普通读者而言，主要信息是：2型糖尿病不仅仅是某一个数字（例如血糖），而是体内化学发生广泛且相互关联的改变，这些改变受基因与日常选择共同影响。通过鉴定大量与糖尿病相关的血液分子并将其整合为实用的44分子评分，本研究使我们更接近个性化预防：提早多年识别高风险个体，并监测饮食、活动和体重变化如何改善其潜在代谢健康。尽管临床应用仍需进一步验证与成本下降，这些发现强调了血液中微小而无形的分子可以提供早期预警——并在糖尿病真正发生之前提供干预的机会。

引用: Li, J., Hu, J., Yun, H. et al. Circulating metabolites, genetics and lifestyle factors in relation to future risk of type 2 diabetes. Nat Med 32, 660–670 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04105-8

关键词: 2型糖尿病, 代谢组学, 精准预防, 饮食与生活方式, 遗传风险