GDF-15–GFRAL轴在神经炎症期间控制自身免疫T细胞反应

为什么怀孕能平息失控的免疫系统

医生长期观察到一个医学之谜：许多患有多发性硬化——一种免疫系统攻击大脑和脊髓的疾病——的女性在怀孕期间常常感觉好转。她们的疾病复发显著减少，但产后又会恢复。该研究揭示了解答这一现象的关键一环：一种从体内传向大脑一小片区域再反馈至免疫系统的信号，能够降低有害的免疫攻击强度，同时不完全关闭机体防御。

一种在怀孕和脑病中升高的信使

研究者把注意力集中在一种名为GDF-15的蛋白上，它在血液中循环存在。他们在孕妇和小鼠体内测量了GDF-15水平，发现该分子在整个妊娠期稳步上升。那些在怀孕期间保持无复发的多发性硬化女性，其GDF-15水平高于出现病情发作的女性。在怀有基因不同后代的小鼠中，GDF-15水平升高尤为显著，而较低的GDF-15与萎缩的窝产量相关，提示该蛋白有助于母体容忍半“外来”的胎儿。

当大脑发炎时，信号增强

团队接着研究在实验性神经炎症（一种多发性硬化的小鼠模型）过程中发生的变化。在这些动物中，大脑和脊髓的炎症部位开始大量产生GDF-15。渗入中枢神经系统的免疫细胞也参与了这一激增。缺乏GDF-15的小鼠病情更严重、恢复更差并表现出更具攻击性的脑内免疫细胞，这表明该分子通常像刹车一样，帮助消除炎症，而不是防止炎症发生。

脑干“接线板”向脾脏发送平静信号

GDF-15只能通过与一种名为GFRAL的特异性感受器结合来触发信号，该受体几乎仅存在于脑干一小片位于常规血脑屏障之外的神经元上。科学家们通过基因疗法和蛋白注射提高小鼠体内的GDF-15，发现这在已发病的情况下也能强烈保护动物免受神经炎症侵害，而且这种保护不依赖于应激激素或单纯的体重下降。当GFRAL缺失，或使用无法再与该受体结合的突变型GDF-15时，这种保护作用消失。直接激活GFRAL阳性神经元（使用一种能让研究者用特定药物开启细胞的化学生物学工具）本身就足以阻止免疫细胞涌入脊髓。

神经信号如何重塑T细胞

为了解一小群神经元如何控制大规模免疫反应，团队追踪到其作用靶点为脾脏——免疫细胞的重要枢纽。提高GDF-15或刺激GFRAL阳性神经元可增强脾脏交感神经纤维的活动并提高去甲肾上腺素水平，这种化学信使更为人所知的是其在“战或逃”反应中的作用。当脾脏T细胞暴露于去甲肾上腺素或类似药物时，它们的分裂减少、活化标志减弱，并且表面一些关键的“抓附”蛋白水平下降，这些蛋白通常帮助它们黏附血管壁并挤入大脑。在活体动物中，这表现为淋巴器官中被激活的T细胞减少，且到达大脑和脊髓的免疫细胞显著减少。

一种具有治疗潜力的新脑—免疫回路

综上所述，这些发现揭示了一个精密调节的回路：怀孕或组织应激升高GDF-15，这一信号达至表达GFRAL的脑干神经元，随后这些神经元激活通往脾脏的交感神经，去甲肾上腺素进而通过限制T细胞的活化、增殖和进入大脑的能力来抑制潜在有害的T细胞。该途径并非广泛抑制免疫，而是选择性地降温自身免疫攻击。由于类药物形式的GDF-15及靶向其受体的工具已在其他疾病中进行过测试，新绘制的这个脑—免疫轴为多发性硬化及可能的其他自身免疫疾病提供了有前景的治疗途径。

引用: Sonner, J.K., Kahn, A., Binkle-Ladisch, L. et al. A GDF-15–GFRAL axis controls autoimmune T cell responses during neuroinflammation. Nat Immunol 27, 503–515 (2026). https://doi.org/10.1038/s41590-025-02406-1

关键词: 多发性硬化, 神经炎症, 免疫耐受, 神经免疫回路, GDF-15