微调 BACH2 剂量在干细胞特性与效应功能之间取得平衡以增强抗肿瘤 T 细胞疗法

帮助抗癌细胞存续更久

当今许多最有前景的癌症疗法依赖于体内免疫细胞的强化版本。然而，这些工程化的 T 细胞在肿瘤内部往往很快疲惫，限制了它们的疗效。本研究探讨了一种方法，通过精细调控细胞内单一调控分子的活性，使抗癌 T 细胞存续更久，同时不削弱其杀伤能力。

为什么免疫细胞既需要“年轻”又需要“强壮”

我们的免疫系统依赖分工。一部分 T 细胞像具有韧性的干细胞样“种子”——寿命长并能持续产生新的战斗细胞；另一部分成为短命的“士兵”细胞，执行大部分即时的肿瘤杀伤但很快耗尽。有效的癌症治疗需要两者：一个持久的储备和持续的增援。但在慢性感染和肿瘤环境中，许多 T 细胞会陷入一种耗竭的终末状态，无法再有效增殖或响应治疗。临床数据显示，输注细胞中干细胞样亚群越多并能在体内持久存在，患者的预后越好。

T 细胞休眠与活性之间的分子调节旋钮

研究者把注意力集中在一种名为 BACH2 的蛋白上，它有助于将 T 细胞保持在一种静息、记忆样状态。在自然免疫反应中，BACH2 在初始和干细胞样 T 细胞中含量很高，而在细胞完全转为武装杀手时下降。早期研究表明，BACH2 能防止过度活化，甚至在工程化 T 细胞中发挥肿瘤抑制作用，使其成为一个有吸引力但难以把握的工具：过多的休眠可能使细胞对抗癌无力。当研究团队强迫 T 细胞大量表达 BACH2 时，确实发生了这种情况。细胞保持在静止的干细胞样状态，激活标志物表达减少，产生的毒性分子很少，导致在小鼠模型中对肿瘤的控制能力差。

找到“恰到好处”的剂量

为弄清 BACH2 是否在合适剂量下能助力而非阻碍治疗，作者构建了仅产生通常过表达一小部分的遗传构件——大约相当于健康记忆 T 细胞中的 BACH2 含量。他们通过标记该蛋白和用质谱计数其拷贝数来确认这些剂量。建立了低剂量系统后，他们多次在培养中刺激小鼠 T 细胞，以模拟肿瘤的慢性压力。高剂量和低剂量的 BACH2 都减少了终末耗竭细胞的出现，并保留了与干细胞样行为相关的标志物。关键区别在于：低剂量 BACH2 允许细胞保持关键细胞因子和酶的强烈产生，而高剂量 BACH2 则大幅抑制这些效应功能，甚至减小细胞体积，这表明活化不良。

在分子层面，团队发现 BACH2 通过与统称为 AP-1 的一组激活蛋白在特定 DNA 序列位点上竞争起作用。高度依赖 AP-1 的基因携带许多此类位点，对 BACH2 特别敏感。高剂量 BACH2 几乎完全将 AP-1 从这些位点上替换下来，关闭了许多效应基因。低剂量 BACH2 仅部分减少 AP-1 的结合，选择性地压低驱动终末耗竭的基因，同时保留大部分有益的效应程序。在肿瘤中，工程化为低剂量 BACH2 的 T 细胞积累得更好，同时维持了干细胞样和更分化的亚群，并在每克肿瘤组织中产生更多产生细胞因子的细胞，从而在小鼠黑色素瘤和结直肠癌模型中显著改善了肿瘤控制。

构造既持久又能攻击的混合型 T 细胞

通过检查表达或不表达与干细胞样行为相关的表面标志的 T 细胞，研究者表明低剂量 BACH2 将最分化、耗竭的细胞重塑为一种混合状态。这些细胞获得了干细胞样 T 细胞的部分特征——例如与长寿和归巢相关的基因——同时保留了活跃效应细胞的核心特质，包括强劲的细胞因子产生和增殖能力。换言之，剂量调控的 BACH2 并不是强制所有细胞进入安静的干细胞状态，而是在那些本会耗尽的细胞中提高了自我更新和抑制的下限。

一种更广泛的策略以实现更安全、更强的细胞疗法

为了检验这一概念是否超出 BACH2 适用，作者将相同的剂量技巧应用于另一种促进静止的蛋白 FOXO1。结果再次显示，高水平虽能增强干细胞样标志但削弱效应功能，而低而精确设定的剂量则同时保留了持久性和杀伤能力，并在小鼠中增强了肿瘤控制。总的来说，这些发现表明表达多少调控蛋白能完全改变工程化 T 细胞的行为。与其依赖永久性过度活化、潜在致癌的回路，临床上或可通过微调天然的“休整与修复”因子来设计更安全的疗法，使 T 细胞在战斗中坚持更久而不丧失杀伤力。

引用: Conti, A.G., Evans, A.C., von Linde, T. et al. Fine-tuning BACH2 dosage balances stemness and effector function to enhance antitumor T cell therapy. Nat Immunol 27, 436–451 (2026). https://doi.org/10.1038/s41590-025-02389-z

关键词: T 细胞疗法, 癌症免疫治疗, BACH2, 细胞静止性, 基因剂量调控