BACH2 剂量决定了干性层级并微调 CAR T 细胞的抗肿瘤免疫

这项研究对未来癌症治疗的重要性

经过工程改造的免疫细胞——CAR T 细胞——已经彻底改变了某些血液癌症的治疗，但许多患者仍会复发，对实体瘤的疗效也仍然有限。本文提出了一个表面上看起来简单但影响深远的问题：我们能否通过“调节”CAR T 细胞内的一个分子开关，使它们更像长期存在、能自我更新的干细胞，而不是短命、易耗竭的战斗细胞？作者发现答案是肯定的——这个可调控的开关就是一种名为 BACH2 的蛋白质。

癌症对抗 T 细胞中隐含的优先序列

并非所有的 CAR T 细胞都相同。在一次输注的细胞群体中存在一个“干性”层级：不同细胞在自我更新、在体内持久存在以及不断产生新一代杀瘤细胞的能力上有差异。层级顶端是能够长期存续并形成记忆的类干性 T 细胞。研究人员在小鼠中使用单细胞基因组学工具对这一层级进行了绘制，发现一类 CAR T 细胞在 DNA 染色质构型和基因活性上与长期存活状态高度吻合。这些精英细胞在与记忆和存活相关的基因区域呈开放状态，而与终末分化和耗竭相关的基因区域则呈关闭状态。它们的一个显著特征是 BACH2 活性强，BACH2 有助于将 T 细胞维持在灵活的、类干的状态。

更强的 CAR T 细胞已有 BACH2 特征

研究团队接着探查这些长期类干细胞在肿瘤对抗中的实际表现。在白血病和神经母细胞瘤的小鼠模型中，富集了长期子集表面标志的 CAR T 细胞具有更强的扩增能力、更高的抗细胞死亡能力、更少的耗竭信号，并且比更成熟的细胞更有效地控制肿瘤。在来自 40 名接受 CD19 CAR T 细胞治疗 B 细胞淋巴瘤的患者的人类数据中，作者重新分析了输注制品的单细胞 RNA 模式。进入完全缓解的患者，其 CD8 T 细胞比未缓解者更强烈地表达 BACH2 及其他长期类干基因。这提示：输注制剂中含有更多带有 BACH2 标记的类干细胞，可能提高持久疗效的概率。

保持 T 细胞年轻态的关键开关

为从相关性推向因果性，研究者在小鼠 CAR T 细胞中选择性删除了 BACH2。缺乏该蛋白的 CAR T 细胞扩增受限、迅速丧失类干标志，并上调耗竭分子如 PD-1、TIM3 及调控因子 TOX。它们控制肿瘤和在再次遇到癌细胞时发起强烈“记忆性”反应的能力均受损。基因组结合实验显示，BACH2 结合在有助于抑制其他促耗竭因子（如 JunB）活性的 DNA 区域上。实际上，BACH2 起到守护者的作用，使细胞保持在一个处于待命、长期存续的状态，防止过早陷入衰竭。

用定制开关调高或调低 BACH2

基于这一发现，作者构建了分子开关，允许他们在 CAR T 细胞制备过程中精细调节 BACH2 水平。在一种设计中，BACH2 与一个使其不稳定的标签融合，只有加入小分子 Shield-1 时该蛋白才稳定；Shield-1 越多，BACH2 蛋白越多。另一种设计将 BACH2 与一个对激素敏感的结构域连接，只有暴露于一种与他莫昔芬相关的药物时该蛋白才转入细胞核。在易于慢性活化的 CAR T 细胞培养中，逐步提高 BACH2 可以剂量依赖性地增加类干细胞比例并降低耗竭标志。引人注目的是，即便在制备过程中对 BACH2 的短暂激活也能留下持久印记：药物撤去后，细胞仍然保留更多类干特征和更少的耗竭性状。

将可调 BACH2 的 CAR T 细胞用于对抗实体瘤的测试

终极考验是这种分子微调能否在体内带来实用差异。在携带难治实体神经母细胞瘤的小鼠体内，给予在制备时开启 BACH2 的 CAR T 细胞，比起常规 CAR T 细胞更能有效控制肿瘤。类似策略在人类 CAR T 细胞的体外实验中也奏效，通过化学方式诱导 BACH2 可增加记忆标志并减少耗竭信号。这些结果表明 BACH2 不仅是优秀细胞的一个标记，而且是科学家可以利用来塑造 CAR T 行为的控制杆。

这对患者可能意味着什么

对于面临癌症的人来说，这项工作描绘了一个前景：CAR T 治疗不仅是开关式的启停，而是可以被精细调节。通过在制备过程中调整单一调控因子 BACH2 的剂量和时机，临床医生或许能够富集长期存在的类干 CAR T 细胞，使它们更持久、更具适应性并持续抑制肿瘤——尤其是当前难以治疗的实体瘤。尽管在临床环境中仍需大量验证，该研究为通过动态控制细胞内部程序来制造更聪明、更持久的细胞疗法提供了蓝图。

引用: Hu, T., Zhu, Z., Luo, Y. et al. BACH2 dosage establishes the hierarchy of stemness and fine-tunes antitumor immunity in CAR T cells. Nat Immunol 27, 425–435 (2026). https://doi.org/10.1038/s41590-025-02388-0

关键词: CAR T 细胞, BACH2, T 细胞耗竭, 癌症免疫疗法, 类干性 T 细胞