成纤维细胞 TGFβ 信号的空间分布构成类风湿性关节炎治疗耐受性的基础

为何顽固的关节疼痛重要

许多类风湿性关节炎患者服用能抑制免疫反应的现代药物，但关节仍然疼痛、僵硬。该研究探讨为何在关节炎症看似消退时仍有患者未能好转。通过仔细观察关节中某些支持细胞在何处以及如何启动瘢痕形成程序，研究者揭示了一种隐匿的损伤形式，这可能解释持续的疼痛并指向新的治疗策略。

更近距离观察疼痛的关节

类风湿性关节炎侵袭滑膜——一层衬里并润滑关节的薄组织。研究团队从早期病人的关节采集了微小的滑膜活检样本，分别在开始治疗前和六个月后进行取样。利用先进的空间基因图谱技术，他们能够在保留细胞在组织中位置的同时，看到数千个单细胞中哪些基因在活跃。他们识别出滑膜中的不同“社区”，包括免疫细胞簇、富含脂肪的区域、薄的内衬层，以及充满血管和称为成纤维细胞的结构细胞的区域。

成瘢痕细胞与治疗耐受

将后来进入缓解的病人与未进入缓解的病人比较，研究者发现了一个显著模式：在治疗前，未缓解患者已表现出更强的组织瘢痕化或纤维化信号。一种特定的成纤维细胞程序，以高产出名为 COMP 的细胞外基质蛋白为标志，在这些患者中扩展。这类富含 COMP 的成纤维细胞具有与肺和皮肤纤维化中观察到的成瘢痕细胞相似的特征，并且与不良治疗反应的关联最强。随着时间推移，以这些细胞为主导的区域倾向于变得结缔组织致密但细胞较少，表明它们沉积了刚性的基质，即使在炎症消退后也可持续存在。

血管作为隐秘的指挥者

促纤维化的成纤维细胞并非随机分布。它们聚集在血管周围，形成分层的血管周区。最靠近血管壁的内层与外层表达不同的基因。团队显示，血管内皮细胞向近旁成纤维细胞发出 Notch 信号，进而影响这些成纤维细胞如何响应一类称为 TGF-β 的促瘢痕信号。在靠近血管处，Notch 信号促使成纤维细胞产生更多 TGF-β，同时降低其表面 TGF-β 受体的数量，从而抑制其敏感性。远离血管、Notch 影响减弱的区域，成纤维细胞携带更多受体，变得高度应答，转变为富含 COMP 的细胞并驱动纤维化。

当平衡被打破时会发生什么

研究者在培养皿中的简化关节模型和由病人组织构建的三维类器官中探究该机制。当他们加强来自内皮细胞的 Notch 信号时，成纤维细胞增加了 TGF-β 的产生但降低了受体水平，从而限制了瘢痕形成。当他们阻断 Notch 或扰乱其稳定格局时，成纤维细胞恢复了 TGF-β 受体——尤其是一种被称为 TGF-β 受体 III 的协同受体——并且 COMP 阳性的促纤维化细胞向远离血管的区域扩增。在治疗后的病人活检中，几乎所有人的免疫细胞簇都缩小了，但促纤维化小区，尤其是富含 COMP 的区域，常常增大，尤其是在关节疼痛持续的病人中。这提示标准的抗炎药可以扑灭免疫“之火”，但可能留下或甚至揭露一种保持关节僵硬和疼痛的瘢痕过程。

平息顽固关节的新途径

最后，团队测试了扰乱这一促纤维化回路是否在治疗上有用。在患者来源的类器官中，抑制 Notch 或阻断 TGF-β 信号的药物减少了 COMP、其他瘢痕相关蛋白和关键胶原的产生，并重塑了血管周区的基因活动。对普通读者而言，信息是并非所有的类风湿性关节炎损伤都来自可见的炎症：部分损伤“硬编码”在关节的支持细胞和血管中。通过针对控制成纤维细胞如何沉积瘢痕组织的 Notch–TGF-β 对话，未来的治疗或可预防或逆转一种对现有以免疫为中心药物耐受的顽固纤维化型疾病。

引用: Bhamidipati, K., McIntyre, A.B.R., Kazerounian, S. et al. Spatial patterning of fibroblast TGFβ signaling underlies treatment resistance in rheumatoid arthritis. Nat Immunol 27, 556–571 (2026). https://doi.org/10.1038/s41590-025-02386-2

关键词: 类风湿性关节炎, 纤维化, 成纤维细胞, TGF-β 信号, Notch 通路