鉴定一种靶向 N332gp120 糖基非依赖表位的有效 V3 糖基位点广谱中和抗体

寻找解除 HIV 武装的新途径

四十多年来，HIV 一直顽强地抵抗我们开发疫苗或简便长效治愈方法的努力。一种有前景的策略是利用那些免疫系统自然抑制病毒的人体内的罕见抗体，并把这些分子转化为药物或疫苗设计蓝图。本研究描述了这样一种抗体，称为 007，它以一种不同寻常的方式识别 HIV 外膜上的薄弱点，为预防、治疗乃至功能性治愈策略打开了新可能。

来自非同寻常供体的强效抗体

研究人员首先筛查了两千多人群的血液，寻找“精英中和者”——其抗体能够摧毁广泛病毒株的个体。来自坦桑尼亚的一位供体（标记为 EN01）因具有异常广泛且强效的抗病毒活性而突出。从该供体的 B 细胞中，研究团队分离出数十种抗体，并鉴定出一个家族，命名为 007，对多种 HIV 亚型的病毒表现出强效中和能力。与早期一些有时识别自身组织的抗体不同，007 在标准安全性测定中未显示可检测的自体反应性，使其成为进一步开发的有力候选者。

击中病毒衣壳上的隐蔽薄弱点

HIV 通过在其外膜蛋白上覆盖密集的糖树林来保护自身，这帮助病毒躲避免疫系统的大多数抗体。许多研究最透彻的广谱中和抗体都结合在该蛋白一个环基底附近的 V3 区域，并在很大程度上依赖名为 N332 的特定糖位点。然而，007 打破了这一规则。借助高分辨率冷冻电子显微镜，作者显示 007 将其结合表面的一段长环插入 V3 区域的保守沟槽中，与那里的短氨基酸序列做出精确接触，同时倚靠相邻两个位置的糖基。关键在于，它完全不依赖通常的 N332 糖基，这意味着通过突变或去除该糖基实现常见逃逸的病毒仍然对 007 易感。

通过双手结合获得额外抓持力

当团队测试 007 的单一“手臂”——称为 Fab 片段时，它仅弱地结合可溶性形式的 HIV 包膜刺突。然而完整抗体的两只手臂在中和活病毒时却表现出惊人的效力。详细的结合与中和测量显示，007 强烈受益于两臂同时作用，这种现象称为亲和增强（avidity）。对完整抗体与三聚体包膜蛋白的结构研究表明，三份 007 可将两个病毒刺突交联成对称的二聚体样组装，提示抗体可桥联同一颗或邻近病毒颗粒上的刺突。这种双手参与似乎弥补了单臂亲和力的有限性，并有助于解释 007 在灭活那些临床相关的顽固病毒株方面的显著能力。

在其他 HIV 抗体中的独特性

为了解 007 与知名 HIV 抗体的比较，作者用大型多样化病毒株组进行了测试，包括来自世界各地难以中和的变体。在这些面板中，007 展示出高广度和高效力，常常优于经典的 V3 靶向抗体，并明显超越近期描述的识别相似区域的抗体。值得注意的是，许多通过改变 N332 糖基已逃逸领先 V3 抗体的病毒对 007 仍然有效。相反，对 007 产生抗性的病毒经常被那些经典抗体中和。当团队建立模型并随后进行实验测试组合时，007 与抗体 10-1074 的配对尤其协同，产生显著改进的覆盖率并降低中和所需的浓度。

在活体中对 007 的检验

研究者接着探问 007 是否能在体内控制感染。在慢性感染 HIV-1 ADA 的人源化小鼠中，用 007 治疗导致血液中病毒水平迅速下降，随后随着病毒突变而出现回弹。遗传分析显示，对 007 的逃逸涉及其新颖结合位点周围区域的变化，而非通常的 N332 糖基。重要的是，逃逸 007 的病毒仍然对 10-1074 敏感，反之亦然。当两种抗体联合使用，或在对另一种产生抗性后补用第二种抗体时，病毒抑制持续时间更长，且病毒需要在包膜上累积多处突变才能逃逸，这很可能以牺牲适应性为代价。

这项工作对未来 HIV 预防的意义

通过发现一种在不依赖标准 N332 糖基的情况下靶向 HIV V3 区域的抗体，本研究扩展了对病毒脆弱位点的认识。抗体 007 将广谱且强效的中和活性与独特的逃逸模式和强大的双臂结合方式相结合，使其成为预防、治疗或功能性治愈抗体鸡尾酒的有前途补充。对于疫苗设计者来说，007 突出了病毒衣壳上一个此前较少利用的靶点，该靶点可以被模拟以训练免疫系统产生类似抗体。综合来看，这些发现表明，与其只关注单一糖基热点，不如同时共同靶向邻近区域，或许是最终遏制 HIV 逃逸能力的关键。

引用: Gieselmann, L., DeLaitsch, A.T., Rohde, M. et al. Identification of a potent V3 glycan site broadly neutralizing antibody targeting an N332_gp120 glycan-independent epitope. Nat Immunol 27, 572–585 (2026). https://doi.org/10.1038/s41590-025-02385-3

关键词: HIV 广谱中和抗体, V3 糖基表位, 抗体 007, HIV 疫苗设计, 抗体联合疗法