全基因组关联分析强调肠道分子环境在人类肠道微生物群变异中的作用

为什么你的DNA和肠道细菌属于同一个故事

数万亿微生物居住在我们肠道中，影响从消化到代谢乃至免疫系统的方方面面。但为什么即便生活在相同环境、饮食相似的人之间，肠道菌群的组成仍会天然不同？这项基于近3万名瑞典和挪威成年人的详细遗传与肠道微生物数据的研究显示，我们自身的DNA在无声中共同编织着肠道微生物群的社区结构。

对北欧肠道的大规模考察

为揭示人类基因如何塑造微生物组，研究者整合了四项大型瑞典人群研究的数据，涵盖16,017名成年人，并在12,652名挪威人中进行了验证。所有参与者提供了用于人类DNA分析的血样和用于微生物DNA深度测序的粪便样本。研究团队没有仅限于宏观的细菌类群，而是采用高分辨率方法区分数百种个别物种。随后，他们在全基因组范围内逐一扫描变异，查看哪些DNA片段与整体微生物丰富度（存在多少不同物种）以及特定细菌物种的存在或丰度相关联。

调整微生物丰富度的遗传开关

其中一项最引人注目的发现是人类基因组中含有两个基因OR51E1和OR51E2的区域，这两个基因此前被认为是嗅觉受体。这些受体也存在于肠道上皮中产生激素的特殊细胞上，能够感知由微生物产生的脂肪酸。携带该DNA区域特定变体的人倾向于肠道细菌物种更少，这一模式在挪威队列中独立得到确认。这一发现表明，肠道细胞如何感知微生物来源的脂肪酸，可能通过改变调控肠道蠕动、食欲或局部免疫反应的肠道激素，反过来影响微生物多样性。

表面糖类、粘液与微生物“邻里”

研究还定位到若干遗传区域，它们决定肠道表面的糖类与黏性环境——对细菌而言是首选栖息地。众所周知的乳糖酶基因（LCT）变体，决定成年人是否能消化乳糖，与多种物种的变化相关，包括以乳糖为食的双歧杆菌属。决定血型及相关“分泌型”状态的基因——ABO、FUT2及FUT3–FUT6——会修饰肠道黏液和分泌物上呈现的含呋喃糖的糖类。不同的遗传组合与能够附着或利用这些糖类的不同细菌群体相关联。另一个关键区域位于黏蛋白基因MUC12内，属于黏液层支架的一部分。该区域的变动与一种名为Coprobacillus cateniformis的物种丰度相关，甚至与人们排便频率共享遗传信号，暗示对肠道功能与微生物构成存在交织影响。

从微生物到代谢与体形

除了绘制“谁住在那里”的图谱外，研究团队还探查了与特定细菌相关的DNA区域是否与血液胆固醇、胆汁酸和体脂分布等人类性状重叠。在若干情况下，确有相同的基因组片段参与其中。靠近CORO7–HMOX2和FOXP1基因的变体影响了包括Turicibacter和Clostridium saudiense在内的一组细菌，并与腰臀比、胆汁酸和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的差异相一致。利用旨在提示因果关系的遗传工具，作者发现线索表明一种Intestinibacter属的微生物可能会使LDL胆固醇升高，而Turicibacter可能影响体脂的储存位置。另一个区域SLC5A11则与一种产丁酸细菌Agathobaculum butyriciproducens相关，该菌在动物脑疾病模型中显示出保护作用。在这里，人类DNA变体似乎降低血液中一种名为肌胞醇的小分子水平，同时有利于这种潜在有益微生物的生长。

这对健康和未来治疗意味着什么

总体而言，这些结果表明参与肠道感知、黏液组成和表面糖类的人类基因有助于决定哪些微生物物种能在我们的肠道中成功定殖。单个基因的影响通常较小，而且目前的图景在具有欧洲血统的人群中对相对常见的细菌最为清晰。尽管如此，这项工作将可靠关联到特定肠道微生物的人类DNA区域从寥寥数处扩展到至少八处，并将其中若干与胆固醇和体脂分布等代谢性状联系起来。对非专业读者而言，关键信息是：肠道微生物组并非仅由饮食和环境塑造——我们自己的遗传蓝图构建了微生物所遇到的栖息地，推动群落朝向某些居民或远离其他居民。随着更大规模和更多样化的研究出现，理解基因与微生物之间这种双向关系，或可帮助定制饮食建议、预测疾病风险，并可能指导结合药物、饮食和微生物组定向调控的治疗策略。

引用: Dekkers, K.F., Pertiwi, K., Baldanzi, G. et al. Genome-wide association analyses highlight the role of the intestinal molecular environment in human gut microbiota variation. Nat Genet 58, 540–549 (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-026-02512-2

关键词: 肠道微生物组, 人类遗传学, 肠道粘液, 胆汁酸, 代谢