跨16种癌症类型的染色体改变与突变特征的全面图谱

为何癌症DNA中的隐秘模式至关重要

癌症并非源自我们DNA中的随机混乱。每个肿瘤都携带着在其染色体上长期作用的损伤力量的指纹：阳光、烟草烟雾、故障的修复机器，甚至医疗处理本身。本研究利用英国近一万一千名患者的全基因组测序，以空前的细节读取这些指纹，覆盖16种常见癌症类型。通过系统地绘制这些模式，研究者展示了它们如何揭示肿瘤的成因、发现其DNA修复系统的弱点，并帮助将患者与靶向疗法相匹配。

在受损DNA中寻找线索

每次细胞的DNA受损并随后修复时，都会留下标志性疤痕。有些是遗传代码中的单个字母错误；有些是小的插入或缺失、大片段染色体的增失，或片段被打断后重新拼接的剧烈重排。每种损伤过程都会留下此类疤痕的特征性组合，称为突变特征。研究团队使用全基因组测序而非仅限于基因，记录了五类广泛的损伤——单碱基变化、双碱基变化、小型插入与缺失、拷贝数变化和大型结构变异——共计10,983例肿瘤样本。他们总共分析了超过3.7亿个突变，并采用计算方法将重叠的模式分解为134种独立的特征。

新发现的模式及其含义

大多数特征与COSMIC国际数据库中已有的记录相符，但有26种不相同。十种全新的特征来自大的结构重排，如染色体片段的缺失、重复和倒位。其他特征代表此前未识别的小插入/缺失或双碱基变化的不同风格。通过考察哪些特征倾向于共同出现，作者将许多特征与已知过程联系起来。例如，一组特征对应紫外线暴露；另一组反映可切割DNA的APOBEC酶的活性；还有一些标记特定DNA修复通路的缺陷，如错配修复或同源重组。一个新描述的拷贝数模式，标记为CN25，指向一种被称为染色体碎裂重组（chromothripsis）的灾难性染色体粉碎与重组，尤其在某些脑肿瘤、肉瘤和前列腺肿瘤中明显。

将DNA疤痕与患者和治疗联系起来

该图谱的力量来自于将特征回溯到临床信息。研究团队表明，某些模式与年龄、性别或肿瘤类型相关：例如，随着年龄增长缓慢积累的“时钟样”特征随年龄上升，而与细菌毒素或环境化学物质相关的特征在较年轻的结直肠癌患者中富集。某些特征与遗传或获得性的DNA修复基因缺陷（如BRCA1、BRCA2、MUTYH、POLE和MSH6）高度相关。另一些则反映既往接受放疗或铂类药物等治疗的暴露，在肿瘤基因组中留下永久且可识别的印记。通过估计每种特征在肿瘤历史何时起作用，研究者发现外部因素如阳光和吸烟通常在早期就起作用，而许多修复缺陷则在癌症形成之后较晚出现。

将特征作为精准医学的指南

由于突变特征总结了肿瘤如何处理DNA损伤，它们可作为治疗选择的实用标记。在这组队列中，大约六分之一的乳腺癌和近三分之一的卵巢癌显示出同源重组修复系统受损的联合特征，提示这些肿瘤可能对PARP抑制剂或铂类化疗有反应，即便未检测到BRCA基因突变。同样，典型的错配修复特征识别出跨多个器官的一部分肿瘤，这些肿瘤可能从免疫检查点抑制剂中获益。与APOBEC活性、染色体碎裂重组等过程相关的模式也在某些癌症中与患者生存相关，暗示它们可能在传统分期和分级之外细化预后评估。

这对癌症患者意味着什么

这项工作表明，癌症基因组并非仅仅是一长串随机突变，而是记录了每位患者细胞中出错过程的有序档案。通过在全基因组尺度上读取这些记录，作者提供了一个包含134种突变特征的参考图谱，其中包括一套全面的大型染色体改变特征。随着测序在常规医疗中的普及，这类图谱可以帮助医生推断个体肿瘤的隐性成因，标识遗传风险，并选择可利用其特定DNA修复弱点的疗法。简言之，刻在癌症DNA中的损伤模式可能成为更准确诊断和更个性化治疗的有力指南。

引用: Everall, A., Tapinos, A., Hawari, A. et al. Comprehensive repertoire of the chromosomal alteration and mutational signatures across 16 cancer types. Nat Genet 58, 570–581 (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02474-x

关键词: 突变特征, 全基因组测序, DNA修复, 精准肿瘤学, 染色体重排