红细胞中细胞周期蛋白 D3 表达降低可抵御疟疾

一种细微的血液差异如何对抗致命寄生虫

千百年来，疟疾塑造了人类的进化，推动那些能提高感染幸存率的基因微调在群体中积累。这项研究揭示了撒丁岛人群中的这样一个微调：一处小的 DNA 变化略微改变了红细胞的生成方式。该变化使红细胞数量减少而体积增大，提高了其内部的应激化学水平，从而在不声张的情况下破坏了依赖红细胞生长的疟原虫。

一处微小的 DNA 变化带来重大影响

研究者将注意力集中在一段控制细胞周期蛋白 D3（cyclin D3）的 DNA 区域上，cyclin D3 帮助未成熟的造血细胞分裂。先前的研究发现，位于 CCND3 基因附近的遗传变体 rs112233623-T 与红细胞数量减少但体积增大以及某些血红蛋白形式水平升高相关。该变体在撒丁岛人群中的频率约为许多其他欧洲群体的十倍，反映出该岛长期作为疟疾流行区的历史。研究团队提出并解答了一系列相关问题：该变体如何改变血细胞发育，为什么它在撒丁岛如此常见，以及它是否真正阻碍疟原虫？

放慢红细胞的细胞周期“工厂”

为观察该变体在细胞内的作用，科学家从携带两份 rs112233623-T 或两份常见等位基因的志愿者那里培养了红细胞前体。在带有该变体的细胞中，cyclin D3 水平显著降低，细胞在进行 DNA 复制并分裂的周期阶段进展更慢。结果，每个前体细胞在成熟前经历的分裂次数减少，产生的血象为数量更少但体积更大的红细胞——与完全缺乏 cyclin D3 的小鼠表现非常相似。在对数千名撒丁岛志愿者的遗传学检测中，rs112233623-T 变体被确认为这一血细胞特征的主要驱动因子。

重接血细胞前体中的遗传开关

这处关键的 DNA 变化位于一个“开–关”控制区或增强子内，该增强子在发育中的红细胞中提升 CCND3 的活性。团队在实验室的报告基因测试中显示，将 rs112233623-T 版本引入后，该增强子的活性明显减弱。通过解析周围序列，他们发现正常序列为一种名为 SMAD3 的蛋白提供了结合位点，SMAD3 可激活 CCND3。T 等位基因破坏了这一结合位点，反而有利于 GATA1 的结合，而在此情境下 GATA1 更像是制动器。在真实的血细胞前体中，SMAD3 在正常序列上的结合强烈，但在变体上结合较弱，并且阻断 SMAD 型信号的药物会导致 cyclin D3 水平下降。综合这些实验可得出简单逻辑：较少的 SMAD3“启动”信号与更多的 GATA1“停止”信号导致 CCND3 减少、细胞分裂变慢和红细胞产出改变。

过去疟疾的进化印记

为什么这个看似不利的变体会在撒丁岛变得常见？群体遗传学分析提供了线索。与其他欧洲人相比，撒丁岛人在 rs112233623-T 的频率上异常偏高，其周围的 DNA 区域呈现较长的低变异片段，这些模式更符合近期的正向选择而非随机漂变。利用基因变体在代际间如何增频的模型，作者估算出 rs112233623-T 在撒丁岛的近代史中受到强烈的选择。由于该岛在二十世纪中叶之前经历了强烈的疟疾传播，作者推断防护疟疾的作用最可能是其被选择的原因。

在细胞内通过应激将寄生虫逼死

为直接检验该假设，团队用来自基因分型明确的撒丁岛志愿者的红细胞感染了导致最致命疟疾形式的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）。携带 rs112233623-T 变体的个体的红细胞在多个生长周期中对寄生虫的支持明显较差。寄生虫在这些细胞中常常停滞并死亡，而不能完成其通常的发展阶段。测定红细胞内部的化学状态时，研究者发现变体携带者细胞内活性氧（导致氧化应激的分子）水平升高。氧化应激越强，寄生虫生长越受抑制，二者呈明显的反比关系。值得注意的是，这种基于应激的抑制与已知的另一种保护性特征相似：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，该缺陷长期以来与对严重疟疾的抵抗有关。

这对未来疟疾控制意味着什么

简而言之，这项研究表明，在红细胞前体中降低 cyclin D3 会使所形成的红细胞成为对疟原虫更不利的环境，主要通过提高细胞内部的“氧化锈蚀”化学反应，使寄生虫难以承受。这种温和的、遗传性的红细胞生成放慢在撒丁岛似乎因为能降低严重高寄生虫感染的风险而受到自然选择的青睐。研究提示，通过在骨髓中短暂抑制 CCND3 来药理性模拟这一遗传效应，可能作为对现有抗疟治疗的补充，在不超出人体可耐受范围的前提下进一步倾斜对寄生虫的不利局面。

引用: Marini, M.G., Mingoia, M., Steri, M. et al. Reduced cyclin D3 expression in erythroid cells protects against malaria. Nature 651, 698–706 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10110-9

关键词: 疟疾抗性, 红细胞, 人类进化, 遗传变体, 氧化应激