肿瘤–大脑对话通过感觉–交感轴抑制抗癌免疫

神经如何帮助肿瘤伪装

癌症通常被描述为流氓细胞与免疫系统之间的对抗，但这项研究揭示了一个令人意外的第三方：神经系统。研究人员表明，肺肿瘤可以接入一条将肺和大脑连接起来的感觉—交感神经回路，并利用该回路削弱机体的天然抗癌防御。理解肿瘤与大脑之间这根隐藏的“电线”可能开辟新的治疗思路，通过针对神经及其信号，而不仅仅是癌细胞本身，来治疗肺癌。

神经向肿瘤生长

研究团队在能高度模拟人类疾病的复杂小鼠模型中研究了肺腺癌这一常见的肺癌类型。通过全器官 3D 成像和基因标记，他们发现肺内的肿瘤被大量神经纤维“接线”。这些神经并非随机分布：许多来自迷走神经中一组特定的感觉细胞，迷走神经通常将器官健康信息传递到大脑。观察到肿瘤细胞分泌促生长蛋白，如神经生长因子，促使这些迷走感觉纤维萌芽并侵入肿瘤。同时，感觉神经元自身的基因活动也发生了变化，表明肿瘤正在重编程它们，使其对刺激的响应不同于健康肺组织中的状态。

单向增强有利于肿瘤的信号

并非所有与迷走神经相关的感觉神经元都参与其中。研究者定位出一类以两种分子 NPY2R 和 TRPV1 为标志的亚群为主要参与者。这些神经元在肿瘤区域丰富，但在邻近的正常肺组织中基本缺失。当科学家有选择性地移除或抑制这类 NPY2R/TRPV1 组——使用基因手段、靶向毒素或可被药物关闭的设计受体——肺肿瘤显著缩小，小鼠存活时间延长，体重和行为也更好。相比之下，去除另一类支配肺其他结构的感觉亚群并未减缓肿瘤生长，这强调只有特定的感觉“通道”被接入了癌症的控制回路。

从脑干到肺部的类应激信号

为了弄清这些感觉信号如何被大脑处理，团队追踪了回路的上游。活动标志显示，当肺部存在肿瘤时，接收迷走神经输入的脑干区域被激活，尤其是一个称为脑桥腹外侧延髓前部（rostral ventrolateral medulla）的区域，这是增强交感“战或逃”输出的关键枢纽。关闭 NPY2R/TRPV1 感觉神经元可抑制该脑干区域的活动，并减少肿瘤区域交感神经纤维的数量以及应激介质去甲肾上腺素的水平。沉默该脑干枢纽本身也可放慢肿瘤生长。综合来看，这些结果勾勒出一个闭环：肿瘤刺激迷走感觉神经，脑干响应并增加交感外放，交感神经再反馈到肺部环境，以有利于癌症的方式作用。

通过局部中间细胞关闭免疫细胞

研究随后探究肿瘤周围哪些细胞实际上“听到”了交感信号。令人惊讶的是，去甲肾上腺素对体外培养的肿瘤细胞生长几乎没有直接影响。相反，关键的响应者是免疫细胞，尤其是肺泡巨噬细胞——驻留在肺气囊中的哨兵细胞。这些巨噬细胞携带高水平的一种称为β2-肾上腺素能受体的受体，该受体可感知去甲肾上腺素。当该受体缺失或去甲肾上腺素信号被阻断时，肿瘤生长减慢，T 细胞的免疫攻击增强。在具有完整神经回路的小鼠中，去甲肾上腺素促使巨噬细胞进入更具抑制性的状态，标志是ARG1（一种已知会抑制 T 细胞的酶）水平升高。当巨噬细胞被如此重编程后，邻近的 CD4 和 CD8 T 细胞——通常是机体抗癌的前线杀手——就不再能发起强有力的免疫反应。

这对癌症治疗意味着什么

简言之，作者表明肺肿瘤可以通过迷走神经与大脑“交谈”，并通过交感神经获得有害的回应，促使局部巨噬细胞抑制 T 细胞。切断这一回路中的任何主要环节——感觉输入、脑干中继、交感输出或巨噬细胞中的 β2-肾上腺素能信号——均足以恢复更强的抗肿瘤免疫并在小鼠中减缓癌症。人类肺癌数据进一步表明，那些肿瘤中这类神经通路特征更高的患者往往预后更差，肿瘤中的杀伤性 T 细胞也更少。该工作提出了这样一种可能性：已有用于心脏病和焦虑的药物（例如 β 受体阻滞剂），或未来针对特定神经回路的疗法，可能被重新用于或被改进为“切断肿瘤用来逃避免疫攻击的电线”。

引用: Wei, H.K., Yu, C.D., Hu, B. et al. Tumour–brain crosstalk restrains cancer immunity via a sensory–sympathetic axis. Nature 650, 1007–1016 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-10028-8

关键词: 癌症神经科学, 肺癌免疫, 迷走神经, 交感神经系统, 肿瘤微环境