祖源与体细胞谱系揭示趾（掌）端黑色素瘤的来源与预后

为何这个皮肤癌研究重要

趾（掌）端黑色素瘤是一种高度致死的皮肤癌，出现在脚底、手掌和指（趾）甲下——这些几乎不受阳光照射的部位。在许多拉丁美洲、非洲和亚洲人群中，它是最常见的黑色素瘤亚型，然而几乎所有关于黑色素瘤的遗传研究都集中在欧洲血统人群。本研究深入分析了墨西哥患者的趾（掌）端黑色素瘤，揭示了个体混合祖源、肿瘤的基因构成及其基因活性模式如何共同影响癌症的起源、行为以及复发或缩短寿命的可能性。

谁会得这种癌症，祖源为何重要

研究者分析了来自一家大型癌症医院的92名墨西哥患者的123例肿瘤。大多数肿瘤起源于足部，常见于足底，而且许多在确诊时已较厚且溃疡化，反映出发现晚和接受先进治疗的机会有限。基因检测显示约90%的患者主要具有美洲原住民（印第安）血统，辅以较少的欧洲和非洲祖源。当团队将这种祖源构成与肿瘤的DNA变化进行比对时发现，具有更高欧洲祖源比例的患者更可能携带已知癌基因BRAF的特定突变。这种遗传背景与肿瘤基因之间的联系类似于肺癌和其他癌症中的观察结果，强调了祖源如何影响致病的分子路径。

趾（掌）端黑色素瘤与日光驱动型黑色素瘤的不同

与常见的发生在日光暴露皮肤上的黑色素瘤不同，趾（掌）端黑色素瘤并非由紫外线（UV）驱动。它们的DNA中少见典型的UV损伤所致的单碱基突变，但存在大量染色体片段的增益和缺失。在该墨西哥队列中，像BRAF、NRAS和NF1这样的经典黑色素瘤驱动基因仅在约40%的肿瘤中被改变，大多数病例没有这些常见“罪魁祸首”，提示可能存在其他、更罕见的驱动因素。研究还记录到频繁的DNA片段扩增和缺失，这些片段包含调控细胞分裂与存活的基因，包括TERT、CCND1和CDKN2A/CDKN2B。这些结构性改变，加上与UV无关的突变“签名”，强化了趾（掌）端黑色素瘤在生物学上是一个独立的疾病，不能简单地当作发生在不同部位的日光诱导性黑色素瘤来处理。

与普通皮肤细胞的意外关联

团队随后转向RNA，即细胞内基因被激活的读取信息。他们建立了一个基因表达评分，用于区分生长在无毛皮肤（掌与足底）上的黑色素瘤与生长在有毛皮肤上的黑色素瘤。当将此评分应用于趾（掌）端肿瘤时，出现了一个意外的模式：携带激活性BRAF突变的肿瘤在基因活性水平上更像非趾（掌）端的皮肤黑色素瘤，而不是像其他趾（掌）端肿瘤。后续测试表明，这并非仅仅是BRAF信号通路本身的副作用。作者提出，一些出现在掌或足底的肿瘤可能实际上起源于另一类更类似四肢普通皮肤的色素细胞，而非掌或足底的特化色素细胞。换言之，某些按解剖位置看似“趾（掌）端”的癌症，在起源细胞类型和遗传程序上可能更接近“皮肤样”。

三种肿瘤“性格”和患者预后

在具有高质量RNA数据的原发肿瘤中，研究者识别出三种主要的基因活性模式或表达簇。第一类表现出表皮层和伤口愈合的特征，并包含更多肿瘤微环境中特定免疫和支持细胞的迹象。这类肿瘤往往更薄、处于早期阶段且侵袭性较低，该组患者复发较少，随访期间无死亡记录。第二类更危险，主要由参与细胞分裂和色素生成的基因主导；此类肿瘤患者的复发率和死亡率最高。第三类表现出强烈的能量代谢信号，预后介于前两者之间。在整个队列中，携带任何主要驱动突变的肿瘤比没有这些突变的肿瘤更容易复发，暗示这些基因改变标志着生物学上更具侵袭性的疾病。

这对患者与未来治疗的含义

这项研究是迄今为止对趾（掌）端黑色素瘤最大的研究之一，也是首个聚焦墨西哥患者的研究，清楚表明并非所有出现在掌和足底的黑色素瘤都相同。祖源会使癌症走向不同的基因路线，一些趾（掌）端肿瘤看似源自与普通皮肤更相似的细胞，且肿瘤的基因活性模式为患者的复发和生存风险提供线索。对患者而言，信息有两点：脚、手或指（趾）甲上的异常暗色斑点或条纹应及时就医；要实现更精准的治疗，需要将不同人群纳入研究。对临床医生和研究者而言，该研究主张在对趾（掌）端黑色素瘤进行分类和治疗时，不仅要考虑其出现的部位，还应基于其遗传驱动因子、起源细胞和表达簇来制定方案，以便将疗法和临床试验更精确地匹配到每位患者的肿瘤上。

引用: Basurto-Lozada, P., Vázquez-Cruz, M.E., Molina-Aguilar, C. et al. Ancestry and somatic profile indicate acral melanoma origin and prognosis. Nature 651, 221–230 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09967-z

关键词: 趾（掌）端黑色素瘤, 癌症基因组学, 遗传祖源, BRAF 突变, 肿瘤亚型