mRNA 疫苗克服黑色素血黄素对全虫疟疾疫苗在小鼠中造成的损伤

为何既往感染会削弱疫苗效力

疟疾每年夺走数十万人的生命，其中一种最有前景的疫苗策略是使用完整的、减毒的寄生虫来训练免疫系统。然而奇怪的是，这种“金标准”方法在从未感染过疟疾的人中效果远优于在那些在流行地区长大的人群中。本研究在小鼠中提出了一个简单但关键的问题：既往疟疾感染的哪些变化会让原本高度有效的疫苗失效——以及一种新型 mRNA 疫苗能否解决这个问题？

疟疾的两阶段故事

疟原虫在人体内有两个主要阶段。首先，被蚊子叮咬后，它悄无声息地感染肝脏。随后，寄生虫侵入红细胞，导致发热和疾病。所谓的全虫疫苗——辐照减毒孢子虫（radiation-attenuated sporozoites）——针对的是沉默的肝脏阶段：寄生虫进入肝细胞但无法完成生命周期，为免疫系统提供一个安全的预览。在未受侵染的小鼠中，这种策略能产生大量驻留在肝脏的特化杀伤性 T 细胞，它们可以在寄生虫引起疾病之前将其消灭。但当研究者先给予小鼠血液期疟疾感染并让其清除后，同样的疫苗产生的保护性 T 细胞显著减少，动物在随后活体寄生虫挑战时的保护力也大幅下降。

挥之不去的色素

研究团队接着探查这些“有疟疾经历”小鼠中有什么不同。其中一个突出嫌疑是黑色素血黄素（haemozoin），这是一种暗色、类晶体的色素，寄生虫在红细胞内分解血红蛋白时为了解毒铁质废物而产生的。这种色素在感染消退后并不会消失；它可以在肝脏、脾脏和骨髓中停留数月。科学家们发现，即使在血液期感染终止一年多之后，小鼠体内仍可检测到储存的黑色素血黄素，同时对肝脏期疫苗的 T 细胞反应仍然减弱。仅向健康小鼠给予纯化的合成黑色素血黄素——无需任何活体寄生虫——就足以复制这种持久的疫苗弱化现象，并降低对随后的疟疾挑战的保护。

黑色素血黄素如何扰乱免疫哨兵

深入研究时，研究者将注意力集中在树突状细胞（dendritic cells）上——免疫系统的哨兵，负责采集病原体片段并将其呈递给 T 细胞。要使全虫肝脏疫苗起效，树突状细胞必须从受感染的肝细胞获取寄生虫物质并将其呈递给杀伤性 T 细胞。在细胞培养实验中，团队证明黑色素血黄素直接干扰了这一摄取步骤：树突状细胞暴露于更多黑色素血黄素时，对蛋白抗原的吞噬效率越低。这一缺陷在小鼠细胞和来自供体血液的人类免疫细胞中均有表现，且不依赖于一种已知的炎症感应通路，表明黑色素血黄素本身可能作为物理或生化的阻碍，妨碍正常的抗原处理。

mRNA 疫苗绕过这一阻碍的途径

为了验证不同疫苗形式是否能规避这一问题，科学家设计了装载于脂质纳米颗粒（LNP）的 mRNA 疫苗。与从外部递送寄生虫蛋白不同，这种方法将遗传指令交给宿主细胞，使其在细胞内部合成几段短的寄生虫蛋白片段。在有或没有既往疟疾的小鼠中，mRNA 疫苗都能诱导同样强劲的杀伤性 T 细胞反应并改善对肝脏感染的控制。值得注意的是，当 mRNA 疫苗与单剂量的全虫肝脏疫苗联合使用时，小鼠建立了特别庞大的、长期驻留于肝脏的 T 细胞库——这一细胞群被认为对快速保护至关重要。在体外实验中，黑色素血黄素并未阻碍 mRNA 负载纳米颗粒的摄取或功能，这解释了为何该策略能在老式疫苗单独使用时失败的情形下仍然成功。

对未来疟疾疫苗的启示

通俗地说，这项研究表明既往疟疾感染会留下显微级的类矿物碎片，堵塞某些免疫细胞从疫苗中学习的正常途径，从而削弱一种领先的全虫疟疾疫苗。但通过转向或与 mRNA 基于的疫苗联合使用——该疫苗将寄生虫片段的指令直接送入细胞——科学家可以绕开这些碎片，在有疟疾经历的宿主体内恢复强有力的保护——至少在小鼠中是如此。该工作指出黑色素血黄素是影响流行区人群疫苗效力的重要障碍，并提示精心设计的 mRNA 或混合疫苗方案可能是实现更有效、广泛适用疟疾免疫的有前途途径。

引用: Hassert, M., Drewry, L.L., Pewe, L.L. et al. mRNA vaccination overcomes haemozoin-mediated impairment of whole-parasite malaria vaccines in mice. Nat Microbiol 11, 718–730 (2026). https://doi.org/10.1038/s41564-026-02263-0

关键词: 疟疾疫苗, 黑色素血黄素, mRNA 疫苗, T 细胞免疫, 疟原虫感染