经鼻给药的S-2P与香菇多糖配方通过IFN-γ为主的机制提供对SARS-CoV-2各类变体的广泛保护

为什么鼻喷疫苗重要

随着COVID-19变体不断出现，即便接种了传统肌肉注射，许多人仍会被感染并传播病毒。一个主要原因是常规疫苗难以在鼻腔和肺部——病毒最初入侵的部位——建立强有力的免疫屏障。本研究探讨了一种以冠状病毒刺突蛋白和天然来源佐剂香菇多糖（lentinan）为基础的经鼻疫苗，旨在检验这一简单组合能否在病毒入侵处同时阻止原始病毒和新出现的奥密克戎变体。

把鼻腔变成第一道防线

研究者聚焦于来自原始株的刺突蛋白，使用了一种稳定形式称为S-2P。他们不是肌内注射，而是将其滴入小鼠鼻腔。结果表明，经鼻途径不仅能够与常规注射相媲美：它在血液中产生了更高水平的保护性抗体，更关键的是在呼吸道本身诱导了强烈的IgA抗体——这是肌肉注射在很大程度上无法做到的。团队将刺突蛋白与另一种常见病毒表面蛋白——流感血凝素进行了比较，显示单独的流感蛋白通过鼻腔给药无法激发类似反应，强调刺突蛋白具有唤醒免疫系统的非凡内在能力。

从实验室免疫到抵御致命感染

在这些免疫学测量的基础上，科学家进一步检验了经鼻刺突疫苗是否能真正保护动物免受致命疾病。在对SARS‑CoV‑2高度易感的基因工程小鼠中，两次经鼻给药的S‑2P对原始病毒的致死挑战提供了完全保护：接种的动物未见体重下降、存活并且鼻腔与肺部的病毒量显著降低。相比之下，接受同样蛋白质的肌肉注射，即便加用常见的铝佐剂，也只有部分保护且仍出现严重的肺损伤。当团队测试如BA.5和EG.5等新兴奥密克戎变体时，仅经鼻疫苗提供了部分存活益处，并与未接种动物相比显著降低了肺损伤和病毒载量。

用来源于蘑菇的助剂强化屏障

为了增强并拓宽这种保护，作者加入了lentinan——一种从香菇提纯的分子，临床上已用作免疫辅助剂。与刺突蛋白一同经鼻给药时，lentinan放大了抗体水平，延缓了抗体随时间的衰减，并进一步提升覆盖气道表面的特殊IgA抗体。最引人注目的是，当用刺突–lentinan组合免疫的小鼠暴露于奥密克戎BA.5或EG.5时，动物获得完全保护：全部存活、体重维持、肺部炎症迹象极少且呼吸道组织中的病毒明显减少。组织学检查证实，与未接种对照组广泛的损伤相比，这些动物的肺组织几乎正常。

鼻疫苗如何与免疫系统对话

研究还探讨了该疫苗的工作机制。通过鼻腔给药的刺突蛋白表现出自身的“内在佐剂”作用，激活了气道免疫细胞中的早期警报通路。这在一定程度上依赖于整合素——帮助分子跨越黏膜屏障的表面结构——以及细胞内危险感应通路STING。缺失STING的小鼠在经鼻刺突免疫后产生的抗体明显减少。当团队在奥密克戎挑战过程中封阻特定类型的免疫细胞和分子时，发现单用刺突的保护在很大程度上依赖于IFN‑γ（一种关键的抗病毒信号）和杀伤性T细胞（CD8+）。加入lentinan后，保护仍然需要IFN‑γ，但不再单纯依赖这些杀伤性T细胞，提示额外的先天细胞——如受训练的自然杀伤细胞和巨噬细胞——也被激活参与防御。

这对未来COVID-19疫苗意味着什么

对普通读者来说，主要信息是：一种基于原始冠状病毒刺突蛋白的简单经鼻疫苗，尤其是配合来自蘑菇的助剂，能够在气道直接建立强大的免疫屏障。这道屏障不仅依赖于中和病毒的抗体，还依赖于快速清除被感染细胞并阻断重症的细胞和信号通路，即使面对像奥密克戎这样的免疫逃逸变体也能发挥作用。尽管这些结果来自小鼠研究，需在人体中谨慎测试，但它们指向了一个前景：安全的鼻喷剂可作为现有注射疫苗的补充或加强手段，帮助在病毒持续演化的过程中降低疾病与传播。

引用: Pan, Z., Zheng, X., Jiang, L. et al. Intranasal S-2P and lentinan formulation confers broad protection against SARS-CoV-2 VOCs via IFN-γ-dominant mechanisms. npj Vaccines 11, 60 (2026). https://doi.org/10.1038/s41541-026-01383-2

关键词: 经鼻疫苗, SARS-CoV-2变体, 黏膜免疫, 刺突蛋白, 香菇多糖佐剂