使用佐剂蛋白或mRNA‑LNP在初始小鼠中评估八价流感候选疫苗的免疫原性与保护效力

为什么需要更好的流感疫苗

季节性流感疫苗挽救了大量生命，但其保护效果每年可能差别很大。原因之一是当前的疫苗主要训练免疫系统识别单一病毒蛋白，从而忽视了其他有用的靶点。本项小鼠研究探讨了下一代流感疫苗，这类疫苗同时教授免疫系统识别两种关键病毒蛋白，并比较了传统的基于蛋白的方案与类似于近期新冠疫苗所用的新型mRNA技术。

用两个靶点替代一个

现有疫苗大多聚焦于血凝素（HA），该蛋白帮助病毒附着到宿主细胞。研究者在此基础上加入了第二种病毒蛋白——神经氨酸酶（NA），它有助于病毒从被感染的细胞释放并传播。通过组合来自2018–2019季节株的四种HA和四种NA，他们构建了一个“八价”疫苗，旨在覆盖两种甲型流感和两条乙型流感谱系。随后将这八种成分以两种不同形式制备：一是与免疫增强成分混合的纯化蛋白，二是被包裹在微小脂质气泡中的mRNA（mRNA‑LNP），后者促使机体自身细胞制造这些病毒蛋白。

mRNA诱导更强的抗体反应

从未接触过流感病毒或疫苗的初始小鼠接受了两剂蛋白疫苗或mRNA‑LNP疫苗。研究团队在血液中检测识别HA和NA的抗体。两种疫苗都能产生有益的免疫反应，但mRNA‑LNP疫苗在大多数HA和NA成分上持续诱导更高水平的抗体。尤其是能阻断NA活性的抗体——这一类抗体已知能独立贡献保护作用——在mRNA‑LNP接种后普遍更强。这些发现表明，至少在该动物模型中，mRNA平台能使相同的病毒靶点对免疫系统更为可见。

对匹配株和当前株的保护

真正的考验在于这些疫苗能否让小鼠免受严重疾病。在按与人类流感疫苗相当剂量调整后，两个疫苗形式都能完全保护动物免受与疫苗成分密切匹配的H1N1和乙型流感病毒致死感染的影响，以及由研究者构建用于小鼠致病性的H3N2类病毒感染。接种疫苗的鼠保持体重并存活，而未接种的动物体重下降并常常死亡。对于这些密切相关的毒株，尽管抗体反应在细节上不同，传统蛋白疫苗与mRNA‑LNP疫苗在存活率方面表现相似。

应对更老、失配流感病毒的优势

mRNA‑LNP方法的优势在于更严苛的“失配”测试中表现突出。研究者用1968、1975和1982年的历史性H3N2毒株对接种过的老鼠进行挑战——这些病毒与疫苗所模拟的现代株存在差异。所有未接种的小鼠和大多数接受蛋白疫苗的动物都死亡，但每只接种过八价mRNA‑LNP疫苗的小鼠都存活下来，尽管它们仍表现出疾病迹象。这种存活优势在接种近一年后仍然存在，表明保护具有较长持续性。当团队将接种过疫苗动物的血清转移到未接种小鼠时，只有含有由mRNA‑LNP疫苗诱导产生的针对HA的抗体的血清能在失配病毒感染中提供致死性保护，指出具有交叉反应性的HA抗体可能是关键因素。

这对未来流感疫苗意味着什么

对非专业读者来说，结论是两种疫苗类型都能保护小鼠免受其设计匹配的流感毒株侵害，但mRNA‑LNP版本在对抗更古老、失配的病毒时提供了更广泛且更持久的保护。通过同时包含两种主要的流感表面蛋白并利用mRNA将它们呈递给免疫系统，该策略可能有助于缩小流感季节间保护差距。尽管小鼠研究并不能保证在人类中取得同样结果，且更强的佐剂仍可能提升蛋白疫苗的效果，但这项工作支持了多成分mRNA流感疫苗未来可能为更广泛流行与新兴流感株提供更可靠保护的观点。

引用: Catani, J.P.P., Smet, A., Ysenbaert, T. et al. Immunogenicity and protection of octavalent influenza vaccine candidates using adjuvanted proteins or mRNA-LNPs in naïve mice. npj Vaccines 11, 57 (2026). https://doi.org/10.1038/s41541-026-01378-z

关键词: 流感疫苗, mRNA‑LNP, 血凝素, 神经氨酸酶, 交叉保护