通过抗原交叉呈递增强癌症疫苗佐剂以扩增T细胞并与抗PD-1产生协同作用

将免疫系统变为精准的肿瘤战士

癌症疫苗常被形容为教会免疫系统识别并消灭肿瘤，但实际上它们很少兑现这一承诺。本研究探索了一种使此类疫苗“超充能”的新方法，使其能够产生更强、更持久的杀伤性T细胞，并能更好地与像抗–PD‑1这样的常用免疫疗法药物协同作用。对于关注未来癌症治疗如何结合生物制剂、疫苗和免疫工程的人来说，这项工作展示了下一代高度靶向免疫疗法的可能景象。

为什么癌症疫苗需要更有力的助推

治疗性癌症疫苗的目标不是预防疾病，而是治疗已经患病并有肿瘤的人，通过诱导强大的肿瘤特异性免疫反应。关键角色是CD8“杀伤”性T细胞，它们能识别并摧毁呈递特征性抗原的癌细胞。不幸的是，肿瘤抗原刺激性较弱，因为它们大多看起来像是机体自身蛋白的变体。肿瘤发展过程中持续暴露还会使T细胞变得耗竭或耐受，削弱疫苗效果。为克服这些问题，疫苗必须与佐剂配合使用——这些辅助成分能唤醒先天免疫系统、改善抗原呈递，并建立大量且有弹性的肿瘤特异性T细胞库。

由两种强效信号构建的混合免疫助剂

研究人员设计了一种称为Flt3L‑FlaB或简称FB的混合佐剂，通过将两种免疫激活分子融合为单一蛋白来实现。一半是Flt3L，它是一种天然的生长因子，可扩增一类名为cDC1的专门树突状细胞群。cDC1在“交叉呈递”方面表现出色——它们能将肿瘤物质的片段呈递给CD8 T细胞，从而触发强烈反应。另一半FlaB是细菌鞭毛蛋白的片段，可激活一种名为TLR5的先天免疫感受器，作为强有力的危险信号。通过将两者连接，作者旨在既扩增cDC1，又将其转变为高度活跃的状态，从而改善肿瘤抗原向T细胞的呈递及其持续时间。

在肿瘤模型中检验这种新佐剂

为了测试FB，团队使用了一个成熟的小鼠肿瘤模型，该模型基于工程化携带人乳头瘤病毒（HPV）致癌蛋白的细胞。小鼠先接受小剂量肿瘤植入，然后接种含有HPV E7抗原的治疗性疫苗，佐以Flt3L单独、FlaB单独或新型FB融合物之一。所有疫苗均在肿瘤附近给药。虽然每种单一佐剂都在一定程度上减缓了肿瘤生长，但以FB为基础的疫苗表现突出：它显著延缓了肿瘤进展、延长了存活时间，并使部分小鼠完全无瘤。免疫学分析显示，FB接种在血液、淋巴结和脾脏中诱导了非同寻常强的E7特异性CD8反应，伴随高水平的干扰素‑γ和强烈的T细胞增殖——这些证据表明该融合物的作用不只是简单地叠加其两个部分的效应。

建立持久免疫记忆并成为抗–PD‑1的更好搭档

深入研究显示，FB改变的不仅是CD8 T细胞的数量，还有其类型。它增强了立即攻击肿瘤的短寿命效应细胞，以及能够持久存在并在未来再次响应的记忆前体和干样记忆细胞。重要的是，FB还在肿瘤内扩增了一类称为前耗竭T细胞（Tpex）的群体——这些细胞处于耗竭与完全活性之间，特别能响应抗–PD‑1药物。当肿瘤清除后存活的小鼠在接种很久之后再次受到更高剂量肿瘤细胞挑战时，大多数能够抵御肿瘤复发，显示出持久的免疫记忆。阻断免疫细胞从淋巴结迁出会抹去FB的益处，这表明杀瘤T细胞是在淋巴结中由cDC1被初始激活，然后迁移到肿瘤中发挥作用。

更强的协同：疫苗加上免疫检查点阻断

由于抗–PD‑1疗法在已有响应性T细胞库的情况下效果最佳，团队将FB佐剂化的疫苗与抗–PD‑1抗体联合使用。在HPV肿瘤模型中，在FB接种的基础上加入抗–PD‑1进一步减缓了肿瘤生长，增加了完全清除肿瘤的小鼠比例，并在极高剂量的肿瘤再挑战中提供了完全保护。时序的微调也很关键：在第二剂而非第一剂疫苗之后开始抗–PD‑1，能小幅提高完全清除肿瘤的概率，这与等到Tpex细胞扩增后再阻断检查点一致。FB佐剂也改善了肽类疫苗的反应，包括在结肠癌模型中针对肿瘤特异性新抗原的疫苗，表明该策略可能超出与HPV相关疾病而具有更广泛的适用性。

这对未来癌症治疗可能意味着什么

对非专业读者而言，关键信息是这项工作改进了“教导”免疫系统对抗癌症的方式。通过在单一稳定蛋白中将树突状细胞生长因子与强烈危险信号结合，FB佐剂生成了更多合适的抗原呈递细胞，帮助它们更有效地展示肿瘤抗原，并塑造出一类既能立即强力杀伤又能在随后接受检查点治疗时再响应的杀伤性T细胞。虽然这些结果来自小鼠研究，距离人体应用仍有许多步骤，但该研究描绘了一条清晰路线图：更聪明的佐剂，通过协调交叉呈递和T细胞干样性，可能使治疗性癌症疫苗成为像抗–PD‑1此类药物的更强大伙伴，最终在患者中实现更深、更持久的肿瘤控制。

引用: Dang, G.C., Loeurng, V., Pa, P. et al. Antigen cross-presentation potentiating cancer vaccine adjuvant for T cell expansion and synergy with anti-PD-1. npj Vaccines 11, 56 (2026). https://doi.org/10.1038/s41541-026-01376-1

关键词: 癌症疫苗, 免疫治疗, 树突状细胞, PD-1 阻断, 与 HPV 相关的肿瘤