受人工抗体启发的人类冠状病毒通用广谱黏膜疫苗设计

为什么更好的冠状病毒疫苗仍然重要

即便 COVID-19 正逐渐转为季节性流行，新变体仍在不断出现，而且其他几种人类冠状病毒仍会引发严重疾病。现有疫苗在预防重症方面表现良好，但在阻断感染和传播，尤其是在病毒首先侵袭的鼻腔和咽喉部位，效果较弱。这项研究描述了一种受工程抗体启发的新型鼻腔疫苗，旨在在机体的黏膜前沿提供持久且广谱的保护，覆盖多种冠状病毒。

构建更聪明的疫苗支架

研究人员从一种熟悉的分子入手：人源 IgG1，这是许多已获批抗体药物中常用的主要抗体类型。他们重新设计了其重链，使其可以作为灵活的“支架”来展示冠状病毒刺突蛋白的受体结合域（RBD）——这些是病毒用来附着我们细胞的部分。通过去除常见的轻链并引入特定突变，他们降低了与某些免疫受体结合（这些结合与细胞因子风暴等副作用有关），同时增强了与新生儿 Fc 受体（FcRn）的结合。FcRn 在黏膜表面丰富，有助于将抗体穿过屏障并延长其滞留时间。在这个优化后的骨架上，团队连接了来自 SARS、MERS、季节性冠状病毒和多种 SARS‑CoV‑2 变体（包括 Omicron 系列）的一个、两个、三个或四个不同 RBD，分别构建了单价、二价、三价和四价的疫苗候选体。

跨越黏膜屏障并激活局部防御

要作为鼻喷剂发挥作用，疫苗抗原必须到达并停留在气道上皮，同时被免疫细胞高效识别。在细胞培养体系中，带 Fc 的构建体既能强烈结合 ACE2（SARS‑CoV‑2 的入侵受体），也能与人或小鼠的 FcRn 结合，并能被主动转运穿过一层黏膜细胞。缺乏 Fc 部分的类似 RBD 二聚体则无法穿越。当将带荧光标记的疫苗递送入小鼠鼻腔时，含 Fc 的抗原在肺黏膜中滞留数小时，而裸露的 RBD 二聚体则很快消失。显微镜观察显示，Fc 修饰的疫苗在黏膜表面下方吸引并激活了抗原递呈细胞，表现为免疫标志物 CD80 水平升高并与 FcRn 共定位。

在所需部位增强抗体和 T 细胞反应

随后，团队比较了小鼠肌肉注射与鼻腔给药后的免疫反应。在多种配方中，基于 Fc 的疫苗在血液中诱导了针对原始 SARS‑CoV‑2 母株和 Omicron XBB.1.5 的极高水平 IgG 抗体。尤其是在配合现代 STING 激动剂佐剂（CF501）时，鼻腔给药在产生强烈 IgA 反应方面表现突出，不仅在血液中，而且在鼻分泌物和肺灌洗液中都能检测到——正是黏膜保护最为关键的部位。与裸 RBD 二聚体相比，含 Fc 的构建体还驱动了更强的细胞反应，扩增了辅助 T 细胞、杀伤性 T 细胞以及肺部长期驻留的记忆 T 细胞。这些细胞类型被认为对清除呼吸道病毒并防止向如大脑等敏感器官扩散至关重要。

对多种变体和物种的广谱保护

一项核心试验是评估一种二价疫苗（将原型病毒和 Omicron XBB.1.5 的 RBD 组合，称为 XBB.1.5 + PT‑Fc）是否能保护动物免受多种病毒挑战。在表达人 ACE2 的小鼠中给予两次低剂量鼻腔免疫后，该候选疫苗诱导了强效中和抗体，并完全保护动物免受原始病毒和 XBB.1.16 的致死感染：接种疫苗的小鼠体重维持、存活，并且在脑、肺或鼻组织中未检测到病毒，而对照组动物则生病并死亡。相同疫苗在小鼠被 Beta、Delta 及若干 Omicron 亚系挑战时也阻断了疾病和死亡。在适合传播研究的仓鼠中，接种动物在直接挑战后病毒载量明显降低，在同笼共处实验中，也在很大程度上免受空气传播的感染。小鼠和仓鼠的抗体水平与记忆 T 细胞在至少 48 周内保持较高水平，且动物在接种近一年后仍能在致死挑战中获得完全保护。

迈向通用冠状病毒鼻腔喷雾剂

最后，研究人员将该平台推进到真正的通用设计。他们混合了若干覆盖 SARS‑CoV‑2、SARS、MERS 及多种季节性冠状病毒的二价构建体，并构建了在单一支架上携带四种不同 RBD 或刺突片段的四价分子。这些组合提高了能够识别广泛人类冠状病毒谱系的抗体，并且在小鼠挑战实验中降低了多种代表性病毒的载量，包括一种地方性病毒（NL63）。尽管还需要在更接近人类的模型中以及最终在临床试验中进行进一步测试，这项工作表明经工程化的抗体骨架可以安全地将多样的冠状病毒抗原运送穿过鼻腔屏障，激发强烈的局部和系统性免疫并提供广泛、持久的保护。对非专业读者来说，信息是：未来的“通用”冠状病毒加强针可能并非注射剂，而是建立在已在多种药物中被证明安全的相同抗体框架之上的温和鼻腔喷雾剂。

引用: Wu, Y., Lu, J., Fang, L. et al. Universal broad-spectrum mucosal vaccine design for human coronaviruses inspired by artificial antibodies. npj Vaccines 11, 55 (2026). https://doi.org/10.1038/s41541-026-01375-2

关键词: 鼻腔疫苗, 广谱冠状病毒, 黏膜免疫, 人工抗体支架, SARS-CoV-2 变体