将最优控制理论作为设计多药自适应治疗方案的方法

为何驯服癌症而非彻底消灭更有效

癌症治疗通常以尽可能快速杀死最多肿瘤细胞为目标。然而，这种激进策略可能适得其反：它常常消灭对药物敏感的细胞，并无意中为耐药细胞腾出空间。本文探讨了一个违反直觉的想法——利用数学方法和两种抗癌药物共同作用，让敏感细胞与耐药细胞相互竞争，从而使肿瘤在更长时间内保持可控。

重新思考肿瘤在治疗下的演化

肿瘤并非由相同细胞构成的均一团块。相反，它们是由易被治疗杀死的细胞和已经对一种或多种药物耐受的细胞组成的混合群落。标准化疗方案侧重于最大限度地杀灭细胞，很少考虑这种多样性如何在药物压力下驱动物瘤演化。当强效治疗消灭了敏感细胞时，耐药细胞可以几乎不受限制地增长，导致复发。自适应治疗颠覆了这种逻辑：与其追求彻底根除，不如保持一定数量的敏感细胞存活，让它们挤压耐药竞争者，从而将总体肿瘤维持在患者可耐受的规模。

用数学设计更聪明的多药给药方案

研究人员建立了一个由四种细胞类型构成的肿瘤数学模型：对两种药物都敏感的细胞、仅对药物A耐药的细胞、仅对药物B耐药的细胞，以及对两者都耐药的细胞。模型假定这些细胞共享有限的空间和资源，因此随着总体肿瘤接近最大规模，它们的生长会减慢。在此基础上，两种药物的剂量可以随时间升降。团队随后应用了最优控制理论——用于寻求引导动力系统的最佳方式的数学分支——来回答一个临床风格的问题：应如何随时间调整两种药物的剂量，以便在尽可能长的时间内将肿瘤维持在选定的大小阈值以下？

让细胞竞争胜过使用最高剂量猛击

分析揭示了关于药物使用方式的总体规则。当肿瘤被维持在接近允许的大小上限时，敏感和部分耐药细胞会与完全耐药细胞展开强烈竞争，从而减缓后者的扩张。最成功的方案，被称为竞争维持（CM）方案，故意调节剂量以使总肿瘤规模徘徊在该阈值附近。有时两种药物以固定比例同时使用并逐渐增加；有时先自适应使用一种药物，随后再加入第二种。相比之下，那些依赖将一种或两种药物维持在最大允许剂量的方案表现往往更差，因为它们消除了过多的竞争，最终让完全耐药的细胞占据主导地位。

从理想数学到可行的治疗方案

在临床或实验室中持续、完美地调整剂量并不现实，因此作者构建了他们CM方案的“可行”版本。在这些简化的给药表中，药物剂量仅在每日一次且以粗略步长调整。即便在这些限制下，可行的自适应方案通常比类标准治疗策略（例如始终以高剂量同时给两种药，或在肿瘤再生后才从一种满剂量药切换到另一种）更长时间地控制肿瘤。当允许的肿瘤大小阈值和最大药物剂量不是极低时，竞争为基础的策略优势尤为明显，因为在这些条件下可以维持强竞争。

这对未来癌症护理意味着什么

总体而言，该研究表明，在存在药物耐药的情形下，延长可控期的关键不在于我们多么巧妙地杀死肿瘤细胞，而在于我们多大程度上在可管理的肿瘤规模下保留敏感与耐药细胞之间的竞争。最优控制理论提供了一种系统化的方法来缩小并比较众多可能的双药方案，强调了稳健的模式，而不是一个脆弱的“完美”方案。尽管该工作基于简化的实验室风格模型，仍需进行实验验证，但它支持一种日益增长的观点：对于某些晚期癌症，最佳策略可能是将疾病作为一个慢性、不断演化的生态系统来管理，而不是不惜一切代价试图将其消灭。

引用: Widdershins, A., Hansen, E., Read, A. et al. Optimal control theory as a method for designing multidrug adaptive therapy regimens. npj Syst Biol Appl 12, 27 (2026). https://doi.org/10.1038/s41540-025-00613-y

关键词: 自适应治疗, 药物耐药, 最优控制, 癌症进化, 多药方案