精神分裂症患者脑脊液与血液中突触基因的差异性DNA甲基化

这项研究与日常生活的关系

精神分裂症常以令人不安的症状著称——听见声音、思维紊乱和情感退缩——但其深层问题在于脑细胞之间交流方式的微妙异常。本研究考察了DNA上的微小化学标记，称为甲基化标记，位于帮助脑细胞在突触处相互通讯的基因上。通过同时检测血液和包围大脑与脊髓的脑脊液中的这些标记，研究者试图了解基因调控方面的细微变化是否能帮助解释精神分裂症，或在未来用于辅助诊断。

两次打击与大脑连线

现代理论认为精神分裂症常由“两次打击”过程形成。第一次打击是先天的易感性——早期脑发育中一些微小、隐蔽的差异。第二次打击出现在后期，来自创伤、药物使用或其他环境压力等应激因素。这些经历可能通过改变DNA甲基化留下生物学痕迹，从而在不改变遗传代码的情况下调节基因活性。青春期是大脑自然修剪约三分之一突触的时期——而在精神分裂症中这一丢失更为严重——因此参与突触形成与维持的基因成为重要嫌疑对象。

在血液与脑脊液中寻找信号

为此，研究团队对36名精神分裂症患者和23名对照参与者进行了研究。他们关注四个关键基因：两个与多巴胺系统相关（多巴胺转运蛋白 DAT 和 D2 受体）、一个帮助在突触处组织谷氨酸受体的基因（PSD95），以及一个在痴呆研究中著名但也与精神病相关的基因（tau，或 MAPT）。由于无法从活体患者获取脑组织，研究者使用存在于脑脊液（CSF）中的无细胞DNA片段作为观察大脑的窗口，同时也采集常规血样。从脑脊液中回收足够的DNA在技术上具有挑战性，因此研究团队优化了多步骤的提取流程，以浓缩并温和处理这些脆弱的片段。

化学标记揭示了什么

一旦能够可靠读取甲基化模式，就出现了引人注目的图景。在多巴胺转运蛋白基因 DAT 上，精神分裂症患者在血液中持续显示出低于对照的甲基化水平，并且在其脑脊液中也呈现类似的低水平。由于较低的甲基化通常与较高的基因活性相关，这一模式暗示 DAT 在精神分裂症中可能更为活跃，可能导致从突触更快地清除多巴胺。相比之下，D2 受体基因在组间没有显示出有意义的甲基化差异。对于 PSD95（帮助在突触接收侧聚集谷氨酸受体），精神分裂症患者在脑脊液中的甲基化明显高于其自身的血液，提示中枢神经系统内这一关键突触组织者的活性可能降低。Tau（MAPT）在患者与对照之间仅显示细微且不显著的差异。

解读多巴胺与谷氨酸的变化

这些模式与关于精神分裂症大脑化学的长期观点颇为契合。一种有影响力的观点认为大脑的某些区域受到过度的多巴胺驱动。如果多巴胺水平升高，DAT 甲基化降低所暗示的多巴胺转运活性增强，可能代表大脑试图通过更高效地清除突触中多余的多巴胺来进行补偿。在谷氨酸方面，CSF 中 PSD95 甲基化升高指向对突触处谷氨酸受体支持的减少。这与“谷氨酸假说”一致，即谷氨酸信号，尤其是 NMDA 型受体的功能减弱，可能导致认知与消极症状。总体来看，这些发现提示一种协调失衡：多巴胺处理可能被调高，而谷氨酸信号强度被调低。

意义与后续方向

简单来说，这项研究表明，在精神分裂症中，大脑部分通信“硬件”在基因调控层面可能被微妙地重新编程。关键突触基因上的DNA化学标记在患者与健康人群之间存在差异，且脑脊液中的模式并不总与血液一致。尽管技术难题与样本量较小——尤其是对照组的脑脊液样本有限——使得这些结果具有探索性，但它们表明脑脊液中的无细胞DNA可以捕捉到中枢的表观遗传变化。随着更适合低输入的测序工具和更大规模队列的出现，此类甲基化特征最终可能帮助临床医生追踪精神分裂症的演变、评估大脑对治疗的反应，或通过揭示受扰乱的脑通信的分子指纹来改进诊断。

引用: Jahn, K., Groh, A., Riemer, O. et al. Differential DNA-methylation of synaptic genes in CSF and blood in schizophrenia. Schizophr 12, 30 (2026). https://doi.org/10.1038/s41537-026-00738-x

关键词: 精神分裂症, DNA 甲基化, 脑脊液, 多巴胺, 突触