药理学挽救具有分裂症相关蛋白DISC1聚集的大鼠的社交缺陷

这项研究为何与日常生活相关

许多精神分裂症患者不仅要应对幻觉和妄想，还会出现所谓的“负性”症状，例如社交退缩和难以适应新的社交情境。即便常规药物能控制那些更剧烈的症状，这些问题也常常持续存在，使得工作、结交朋友或独立生活变得困难。该研究使用一个精心设计的大鼠模型，模仿部分患者群体中发现的一种生物学改变，提出了一个简单但重要的问题：当大脑化学平衡出问题时，是否有特定药物可以恢复灵活的社交行为？

针对精神分裂症社交问题的定位研究

研究者并未将精神分裂症视为单一的统一疾病，而是聚焦于那些表现出名为DISC1的大脑蛋白异常堆积的患者群体。死后脑组织乃至部分精神病患者的脑脊液中都检测到这种蛋白团块。为模拟这种生物学特征，研究者创造了“tgDISC1”大鼠，它们略微过度表达人类DISC1蛋白。这种过度表达导致DISC1在脑细胞内聚集，并扰乱多巴胺的信号传导——多巴胺是与动机、奖赏和社会行为相关的化学递质。tgDISC1大鼠在社交灵活性方面表现出微妙但一致的问题，尤其是不太愿意探索新的社交对象，而基本的社交兴趣和一般认知能力大体保持完好。

在精确模型中测试两种常用药物

团队想知道现有的抗精神病药能否纠正这些社交适应性问题。他们在雄性tgDISC1大鼠皮下植入微型输注泵，持续给药amisulpride或clozapine两种广泛使用的精神分裂症药物，或给予无效溶液作为对照。Amisulpride主要阻断特定的多巴胺受体（D2和D3），而clozapine作用更广，既作用于多巴胺受体，也作用于血清素和去甲肾上腺素等其他受体。经过一周的恢复期，老鼠接受了一系列行为测试，旨在将社交灵活性与愉悦、记忆或基本活动水平等更一般性问题区别开来。

大鼠如何应对新的社交接触

核心实验是“三室”任务，该任务首先衡量大鼠对另一只大鼠的总体吸引力，然后测试其是否更偏好新社交伙伴而非已经认识的对象。如先前研究所示，未经处理的tgDISC1大鼠仍然寻求社交接触，但未表现出对新伙伴的正常偏好，这表明其在适应新社交情境方面存在特定问题。持续给药amisulpride（低剂量和高剂量）使tgDISC1大鼠恢复了对社交新颖性的偏好：它们再次花更多时间探索陌生大鼠而非熟悉大鼠。重要的是，amisulpride并非简单地提高了它们的总体活动性或社交性；总体社交接触时间和基本运动并未发生可解释该效应的改变。

当广谱药物不足以奏效时

相比之下，尽管clozapine是一种强效且临床重要的抗精神病药，但它并未显著改变tgDISC1大鼠或正常对照大鼠的社交新颖性行为。在本研究中，clozapine也未在运动、记忆或与愉悦相关的任务中产生明确变化。血液检测证实两种药物均以剂量相关的方式进入动物循环，尽管与人类治疗范围相比，clozapine水平相对较低，并且其在大鼠脑内的行为可能不同。其他对照测试——包括用于测量愉悦的蔗糖偏好任务、用于短时记忆的T迷宫，以及用于探索驱动的开放场测试——未显示出明显的药物相关损害或改善，这表明关键变化是amisulpride对社交适应性的有针对性挽救。

这对未来治疗意味着什么

研究结果表明，对于具有DISC1相关脑内改变的大鼠，通过精细调节多巴胺信号的amisulpride可以逆转特定的社交缺陷，而不会广泛镇静或损害动物功能。因为该大鼠模型旨在匹配表现出DISC1蛋白聚集这一生物学特征的患者亚群，这项工作展示了完整的“精准精神病学”闭环：识别精神分裂症的生物学亚型，构建相应的动物模型，测试何种治疗能改善具有临床意义的行为。对非专业读者而言，关键结论是，并非所有精神分裂症患者都相同，且并非所有抗精神病药物都针对相同的问题。通过将具体的生物学改变与聚焦的社交症状及相应药物联系起来，这项研究指向了更个性化的策略，帮助人们重建日常社交生活所需的信心与灵活性。

引用: Dören, J., Van Gerresheim, E., Schäble, S. et al. Pharmacological rescue of social deficits in rats featuring Disrupted-in-Schizophrenia-1 (DISC1) protein aggregation. Schizophr 12, 16 (2026). https://doi.org/10.1038/s41537-026-00729-y

关键词: 精神分裂症, 社会行为, 多巴胺, 抗精神病药, 动物模型