精神分裂症多基因评分、血液蛋白与英国生物样本库精神病诊断之间的关系

这对心理健康为何重要

像精神分裂症这样的精神病可能造成毁灭性影响，但临床上仍缺乏能帮助诊断或识别高危人群的简单血液检测。在其他疾病中，例如阿尔茨海默病或心脏病，血液“生物标志物”已经用于指导诊断和治疗。本研究提出了一个直接但意义重大的问题：我们能否在基因和血液蛋白中发现提示早期预警信号，甚至新的治疗靶点的线索，用于精神病？

基因、血液与线索的搜寻

精神病受遗传影响很大，但并不存在单一的“精神分裂症基因”能解释全部。相反，成千上万的微小遗传差异共同影响风险。研究人员将这些差异组合为一个称为多基因评分的数值，用以估计一个人遗传上患精神分裂症的倾向。在本研究中，科学家使用了近4.8万名中年成人的英国生物样本库数据，检验更高的精神分裂症多基因评分是否与血浆中2000多种蛋白质的水平相关联。

扫描数千种血液蛋白

研究团队首先关注无精神病诊断的人群，以避免疾病本身或治疗的直接影响。利用高通量平台，他们测量了血液中2077种不同蛋白质，并检验随着精神分裂症多基因评分上升，每种蛋白质的水平是上调还是下调。在控制年龄、性别、生活方式、肾脏和肝脏功能以及技术因素后，102种蛋白显示出某种关联，其中4种在严格的统计校正后仍然显著。这四种蛋白——分别为TMPRSS15、ADGRB3、CEACAM21和KLK1——涉及多种过程，从消化与免疫信号传导到大脑连接性与血管功能。

聚焦有精神病的人群

接着，研究人员询问这四种“候选”蛋白是否在有精神病的人群中真正不同。他们构建了一个精心匹配的病例-对照组，包括283名被诊断为精神分裂症谱系的个体和849名在年龄、性别、种族、体重、吸烟情况和用药数量上相似但无精神病的个体。在这一直接比较中，只有一种蛋白——KLK1（即激肽释放酶1的简称）显示出显著差异。令人意外的是，精神病患者血液中的KLK1水平更低，而在更大、主要为健康的群体中，更高的精神分裂症遗传风险却与更高的KLK1水平相关。

一个具有双重信号的令人困惑的蛋白

KLK1属于一类帮助调节血流、炎症及组织损伤防护的酶，这类酶不仅存在于血管中，也存在于大脑。早期研究表明，这类蛋白可能在细胞受压时保护脑细胞，并影响情绪及其他神经状况。本研究中，遗传风险信号（指向较高的KLK1）与实际疾病表现（显示较低的KLK1）之间的不一致，提示KLK1可能在疾病发展过程中发生变化，或基因对该蛋白的影响在个体变得不适时发生改变。研究者还检查了抗精神病药物是否可能解释这一差异，未发现这些药物与KLK1水平存在明确关联。

对未来检测与治疗的意义

这些发现并未立即带来可用于精神病诊断的血液检测，但标志着重要一步。通过将遗传风险评分与特定蛋白联系起来，并进一步显示其中一种蛋白KLK1在精神病患者中也有差异，研究强调了值得追踪的具体生物学通路。需要更大规模和更多样化的研究，尤其是那些在疾病发生前后随访的纵向研究，以确认KLK1或蛋白组合是否能可靠地提示早期精神病或指导治疗选择。目前，KLK1作为将遗传学发现转化为严重精神疾病实用血检的长期努力中的一个有前途的线索，值得进一步研究。

引用: Kendall, K.M., Legge, S.E., Fenner, E. et al. The relationship between schizophrenia polygenic scores, blood-based proteins and psychosis diagnosis in the UK Biobank. Schizophr 12, 24 (2026). https://doi.org/10.1038/s41537-025-00725-8

关键词: 精神病, 精神分裂症, 血液生物标志物, 多基因风险, 蛋白质组学