血液中5-羟甲基胞嘧啶的谱系分析显示在外显子-内含子连接处富集并对帕金森病具有预测价值

为何血液能揭示帕金森病线索

帕金森病以震颤和运动障碍著称，但导致这些症状的早期生物变化仍难以检测。本研究提出了一个简单且实用的问题，具有重大意义：常规血样能否揭示DNA上的微小化学标记，这些标记既反映帕金森病的生物学特征，又能帮助将有病者与无病者区分开来？通过关注这些DNA标记，研究者试图搭起日常环境暴露、基因与帕金森病中观察到的脑细胞逐渐衰退之间的桥梁。

DNA上的微小标记作为化学足迹

在每个细胞内，DNA不仅携带遗传密码，还带有帮助控制基因开启或关闭的微小化学标签。其中两种标签，称为5-甲基胞嘧啶和5-羟甲基胞嘧啶，类似可调节的基因活动调光开关。此前工作表明这些标签在帕金森患者的大脑中会发生变化，但活体患者的大脑组织难以研究。在本项研究中，科学家转而研究来自109名帕金森患者和49名神经学健康志愿者的白细胞。他们测量了这些DNA标记的总体水平，并使用高密度DNA芯片绘制了基因组上标记发生变化的位置图。

一种关键DNA标记的总体下降

研究团队发现，帕金森患者的血细胞中5-羟甲基胞嘧啶的整体含量一致性下降，而相关的5-甲基胞嘧啶在两组间则无差异。即使在校正年龄、性别、常见遗传风险变异和帕金森用药（如左旋多巴）后，这一模式仍然存在。一个将年龄、性别与两种DNA标记结合的统计模型大约能88%准确地识别出帕金森患者，其中5-羟甲基胞嘧啶成为最具信息量的特征之一。然而，这些全局水平并未清晰反映病程的严重程度，提示它们更可能标示帕金森病的存在，而非疾病的阶段。

DNA变化偏好的发生位置

沿着基因组更仔细观察时，研究者注意到改变的DNA标记并非随机分布。两类变化均聚集在基因内部，特别是在位于蛋白编码片段（外显子）之间的内含子区段。在这些内含子内，受影响最强的区域位于内含子与外显子相接的边界附近。此类边界区对RNA在基因读取时如何切割与拼接非常重要，从而决定产生哪些蛋白质的不同版本。研究表明，在帕金森病中，这些关键连接处的DNA标记尤其紊乱，可能促使细胞产生不同的蛋白变体。

涉及神经、血管与免疫的基因网络

这些发生改变的DNA标记所在的基因指向已被怀疑与帕金森病相关的生物系统。甲基化改变的区域与神经细胞通讯、大脑发育以及血管形成与重塑相关。而羟甲基化改变的区域则富集于参与免疫信号传导和更广泛细胞间通讯的基因。许多被提及的基因在维持多巴胺能神经元、控制突触或塑造大脑的免疫与血管环境方面具有已知作用。总体模式暗示帕金森病可能涉及控制神经功能、血流和免疫活动的基因调控方式的协调性转变。

这对患者可能意味着什么

对非专业读者而言，关键结论是一次简单的抽血可以捕捉到在帕金森患者中不同的DNA“标点符号”，且这些差异在基因剪接成最终信使RNA的连接处最为明显。该研究具有探索性质且基于相对较小的样本量，因此尚不能证明因果关系或单独支持临床检测。然而，它强化了血液中5-羟甲基胞嘧啶可能作为便捷生物标志物的观点，可用于提示帕金森病并探究基因调控、免疫反应与血管变化如何参与该病。通过更大规模的随访研究，这些DNA上的化学痕迹或能将诊断与监测从难以取样的大脑转移到更易获得的血液中。

引用: Antczak, P., Brandt, P., Radosavljević, L. et al. Profiling of 5-hydroxymethylcytosine in blood reveals preferential enrichment at exon-intron junctions and predictive value for Parkinson’s disease. npj Parkinsons Dis. 12, 76 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01322-x

关键词: 帕金森病, 表观遗传学, DNA羟甲基化, 血液生物标志物, 基因调控