c‑Abl 抑制剂 vodobatinib 在早期帕金森病受试者中的评估：一项 II 期、随机、双盲、安慰剂对照研究

这项药物试验为何重要

帕金森病患者及其家属迫切希望获得的不只是缓解症状的治疗——他们希望的是真正能减缓或停止疾病进展的药物。近期的实验室研究表明，抑制一种名为 c‑Abl 的蛋白可能对脑细胞有保护作用，阻止运动障碍继续恶化。本研究在数百名早期帕金森病患者中测试了这一类药物中最有前景的一种——vodobatinib，以检验这一希望在真实患者身上的有效性。

一种新希望的检验

帕金森病会逐步损害产生多巴胺的神经元，多巴胺对平稳、受控的运动至关重要。细胞内 α‑突触核蛋白（alpha‑synuclein）聚集体是该病的标志之一。在动物实验中，关闭 c‑Abl（当 α‑突触核蛋白错误折叠时该蛋白会过度活跃）可减少这些聚集体，保护多巴胺能神经元并改善运动功能。vodobatinib 是一种口服药，设计目的在于比早期的 c‑Abl 药物更高效地进入脑内，因此人们期待它有望真正减缓帕金森病的进程，而不仅仅掩盖症状。

研究如何进行

PROSEEK 试验招募了来自六个国家的 513 名患者，这些患者均在过去三年内被诊断为帕金森病。所有受试者的病情均较轻，症状主要累及一侧或双侧，但尚无严重平衡障碍，大多数人尚未开始常规的基于多巴胺的药物治疗。参与者被随机分配接受为期 40 周的三种每日治疗之一：高剂量 vodobatinib、低剂量 vodobatinib 或安慰剂。受试者与医生均不知晓分组。主要终点是用于评估震颤、僵直和运动迟缓的标准运动评分的变化。

实际结果如何

vodobatinib 并未减缓疾病进展，反而治疗组患者的情况总体上比安慰剂组更差。到第 40 周时，安慰剂组的平均运动评分较基线略有改善，可能反映了安慰剂效应或病情进展比预期缓慢。相比之下，两组 vodobatinib 患者在运动评分上都有小幅但一致的恶化，无论是单看运动测试还是将运动与日常生活能力合并评估。更多服用 vodobatinib 的患者达到了“显著恶化”的界定、需要开始常规帕金森药物治疗，或因病情恶化退出研究。

来自脑与体的信号

为了解神经系统内部发生的情况，研究团队还测量了一种血液标志物——神经丝轻链（neurofilament light chain），该标志物在神经纤维受损时往往升高。40 周内，该标志物在安慰剂组仅轻度上升，而在两组 vodobatinib 受试者中上升幅度更大，尤其是高剂量组。同时，血液和脑脊液中的药物浓度测定显示 vodobatinib 确实达到了预期可强效抑制 c‑Abl 的脑内水平。综合这些发现，表明药物达到了作用靶点，但仍未能保护神经元——甚至可能加剧了神经损伤。

为何这些结果令人警醒

研究存在一些复杂因素，其中高剂量组的高失访率是重要问题，主要原因包括胃肠不适、皮疹等副作用或帕金森症状加重。另一个意外情况是，继续服用安慰剂的患者并未显示早期试验中延迟常规治疗时通常见到的持续性下滑，这使得检测新药益处更为困难。即便在对这些问题进行仔细的二次分析后，整体结论仍然不变：vodobatinib 未能减缓帕金森病，且可能使结局更差。

对患者与研究的意义

对帕金森病患者来说，这项试验结果令人失望：在动物中表现出保护性的药物，在真实患者身上既无益处——甚至可能有害，尽管药物已清楚地进入脑内并击中了预期靶点。这些结果对以抑制 c‑Abl 作为减缓帕金森病策略的可行性提出了严重质疑，并凸显了脑科学研究中的一个更广泛问题：在动物模型中有希望的治疗常常在人类试验中失败。作者认为该领域需要更贴近人类疾病特征的模型，以提高未来实验性药物成为真正减缓病程疗法的可能性。

引用: Sarva, H., Pahwa, R., Hernandez-Vara, J. et al. Evaluation of c-Abl inhibitor vodobatinib in subjects with early Parkinson’s disease: a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Parkinsons Dis. 12, 62 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01275-1

关键词: 帕金森病, 临床试验, vodobatinib, 神经保护, 生物标志物