在帕金森病模型中，视网膜突触功能障碍和蛋白组重塑发生在神经退行性变之前

为什么你的眼睛可能会揭示帕金森病的早期信号

帕金森病最为人所知的是引发震颤和运动障碍，但在这些症状完全出现之前很久，眼睛中可能已经发生了细微变化。因为视网膜本质上是大脑的一个外延，而且可以非侵入性地观察，科学家们在思考它是否能作为观察早期脑病的窗口。这项在帕金森小鼠模型中的研究显示，视网膜的连接和蛋白组成在明显神经细胞丧失之前就开始发生改变，这提示将来简单的眼部检测有可能帮助更早发现帕金森病并追踪其进展。

把目光投向眼睛以寻找预警信号

研究人员使用了过表达突变型α-突触核蛋白的小鼠，这种蛋白是在帕金森病患者大脑中聚集的关键因子。他们在成年早期（6个月）和较晚期（16个月）对动物进行了检查，结合了眼部成像、视网膜功能的电生理测试和大规模蛋白质测量。他们的核心问题很直接：在大量视网膜神经细胞死亡之前，能否检测到可测量的视网膜变化？如果可以，伴随这些变化的分子层面有哪些转变？

视网膜的细微结构和电生理变化

与眼科门诊中使用的高分辨率扫描类似的眼部扫描显示，帕金森小鼠的特定视网膜层厚度发生了变化。包含神经纤维和节细胞的层（将视觉信号传向大脑）以及光感受器层在6个月时已变薄，且随年龄进一步变薄。相比之下，内丛状层——许多视网膜神经元交流信号的区域——变得更厚，这种模式更符合炎症驱动下的肿胀和重塑，而非单纯的细胞丧失。来自视网膜的电生理记录显示，早期与局部“中间神经元”回路相关的细微波纹减少，即便主要波形看起来几乎正常。到16个月时，杆细胞和锥细胞驱动的反应明显受损，且与输出的节细胞相关的活动下降，与先前的结构变化相一致。

早期蛋白质积聚与受压的支持细胞

视网膜组织的显微染色显示，突变的α-突触核蛋白并未局限于大脑。其磷酸化且易聚集的形式在外丛状层积累，该层是光感受器与下游细胞连接的区域。与此同时，视网膜中的支持细胞呈现反应性。名为GFAP的一种结构蛋白在视网膜内侧表面的星形胶质细胞中早期增加，而在晚期，Müller细胞伸展出跨越多层的高GFAP阳性突起——这些都是慢性应激和炎症的标志。尽管关键中间神经元的数量和基本形态大体保存，但在光感受器突触处的特殊“带状”结构（由蛋白CtBP2标记）在6个月时已减少，并随年龄进一步下降，指向细胞间通信点的早期破坏。

眼内分子景观的转变

为从系统层面理解这些变化，研究团队对超过4000种视网膜蛋白进行了目录式测定，并在两个年龄段比较了帕金森和正常小鼠。总体蛋白谱按疾病状态清晰区分，表明帕金森相关过程对视网膜蛋白组的影响强于正常老化。α-突触核蛋白在两个阶段都较高，证实了组织染色结果。参与处理氧化应激的蛋白，例如某些钙结合和金属结合分子，持续升高，暗示对有害活性分子的持久反应。其他与细胞内支架和保护性分子伴侣功能相关的蛋白——尤其是结晶蛋白家族成员——表现出阶段依赖性的变化：有些在早期被提升然后下降，而另一些在晚期上升，这暗示了疾病早期的代偿尝试最终让位于更广泛的重塑。网络分析突出了结晶蛋白和细胞骨架成分作为这一演变中蛋白相互作用图的核心枢纽。

这对帕金森病患者意味着什么

综合来看，研究结果支持一个通俗的观点：在这个帕金森模型中，视网膜在大量神经细胞死亡之前就开始功能失调并重接。蛋白质聚集、炎症和应激反应首先破坏突触——细胞之间的微小接触点——尤其是在光感受器传递信号的部位。这些早期变化改变了视网膜处理视觉信息的方式，最终导致可测量的视力问题。由于类似的眼部成像和电生理测试已在临床中使用，且视网膜相对容易取样，这项工作强化了将视网膜测量开发为帕金森病早期预警和进展标志的理由，长期目标是能在不可逆损伤发生前介入治疗。

引用: Moon, CE., Lee, S.J., Shin, H. et al. Early retinal synaptic dysfunction and proteomic remodeling precede neurodegeneration in a Parkinson’s disease model. npj Parkinsons Dis. 12, 47 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01261-7

关键词: 帕金森病, 视网膜, α-突触核蛋白, 神经退行性变, 生物标志物