通过巨噬细胞 Siglec‑G 介导的 CD52 信号通路为癌症免疫治疗提供了治疗靶点

为什么有些乳腺癌能躲避免疫系统

三阴性乳腺癌是最危险的乳腺癌类型之一，因为它扩散迅速且缺少许多常见的治疗靶点。本研究探索了这些肿瘤逃避免疫防御的一种新发现机制，并展示了阻断该逃逸通路如何可能提高基于免疫的疗法的效果。

癌细胞上的一种新的“别吃我”旗帜

我们的免疫系统依赖被称为巨噬细胞的清道夫在组织中巡逻并吞噬危险或异常细胞。为了避免被误伤，健康细胞在表面展示信号，事实上在传达“我属于这里”的信息。癌细胞常常劫持这一系统，过度利用此类保护性信号，把它们变成强有力的“别吃我”旗帜。研究人员将注意力集中在一种名为 CD52 的分子上——这一分子在血液癌和自身免疫性疾病中已为人所知，并探讨乳腺肿瘤细胞是否也利用它来逃避巨噬细胞的攻击。

在侵袭性乳腺肿瘤中发现 CD52

团队分析了大型公共癌症数据库和患者的组织样本，发现乳腺肿瘤，尤其是三阴性肿瘤，产生的 CD52 比正常乳腺组织更多。此外，CD52 水平较高的肿瘤往往分化程度更低，这一特征常与更具侵袭性的疾病相关。同时，肿瘤内外的免疫细胞携带较高水平的配对分子 Siglec‑10（以及小鼠对应的 Siglec‑G），该分子位于巨噬细胞表面并能向细胞内部发送抑制信号。这些模式共同提示，肿瘤细胞表面的 CD52 可能直接与巨噬细胞上的 Siglec‑G 对话，从而抑制巨噬细胞的功能。

关闭 CD52 以释放巨噬细胞

为验证这一假设，科学家使用基因编辑工具从小鼠三阴性乳腺癌细胞中去除了 CD52。当这些改造后的细胞在体外与巨噬细胞混合时，巨噬细胞吞噬的肿瘤细胞显著增多，而面对未改造的癌细胞时则少得多。重要的是，失去 CD52 后，癌细胞自身的生长或死亡并无明显变化，这表明关键效应在于免疫识别而不是肿瘤细胞本身的生物学改变。当这些相同的肿瘤细胞被植入小鼠体内时，缺失 CD52 的肿瘤形成更小，并且周围环绕着更多显示已吞噬癌细胞证据的巨噬细胞。如果从小鼠体内耗竭巨噬细胞，这种生长劣势就会消失，进一步确认 CD52 的主要作用是保护肿瘤免于被吞噬。

用抗体阻断信号并联合治疗

由于针对 CD52 的药物已在其他疾病中使用，研究人员在小鼠模型中尝试了阻断性抗体。用抗‑CD52 抗体处理带瘤小鼠可减少肿瘤生长、延长存活期，且未见明显的器官损伤或体重下降。在体外培养中，类似的抗体增强了小鼠和人类巨噬细胞吞噬多种亚型乳腺癌细胞的能力，而不仅限于三阴性。随后团队将 CD52 阻断与针对 T 细胞的常用检查点药物抗‑PD‑1 联合使用。在自发性三阴性乳腺癌小鼠模型中，该组合优于任何单一治疗：肿瘤缩小更多，巨噬细胞表现出更强的炎性与活性，更多具杀伤性的 T 细胞进入肿瘤，而耗竭的 T 细胞减少。

这对未来乳腺癌护理意味着什么

这项工作揭示了 CD52 作为一种先前未被认识的“别吃我”信号，三阴性乳腺癌细胞利用它来抵御巨噬细胞。通过打断肿瘤细胞上的 CD52 与巨噬细胞上的 Siglec‑G 之间的对话，研究者得以重新唤醒固有免疫细胞并间接激活 T 细胞，尤其是在与 PD‑1 阻断联合时。尽管仍需更多安全性与临床研究——因为 CD52 在许多正常免疫细胞上也有所表达——这些发现指向一种有前景的双检查点策略，可能将难治、免疫耐受的乳腺肿瘤转变为对免疫治疗更敏感的类型。

引用: Qin, X., Chang, Y., Qiu, Y. et al. CD52 signaling via macrophage Siglec-G represents a therapeutic target for cancer immunotherapy. npj Breast Cancer 12, 29 (2026). https://doi.org/10.1038/s41523-026-00895-3

关键词: 三阴性乳腺癌, 巨噬细胞, 免疫治疗, CD52, 检查点抑制