宿主体来源的白细胞介素‑1α通过重编程肿瘤相关髓系细胞驱动肿瘤免疫抑制

这项研究对癌症患者为何重要

免疫疗法已改变了某些癌症的治疗前景，但许多乳腺肿瘤仍能逃避免疫系统。本文探讨了一个较少被关注的罪魁：一种由机体正常细胞产生、而非肿瘤细胞自身制造的信号分子——白细胞介素‑1α（IL‑1α）。作者证明，宿主体来源的IL‑1α可以悄然将免疫细胞转变为肿瘤的“同盟”，并且在小鼠中阻断该信号能够使乳腺肿瘤缩小或消失。理解这种开关机制有助于医生设计让免疫疗法对乳腺癌更有效的治疗方案。

肿瘤“邻里”中的隐性影响者

癌症并不是孤立生长的；它们生活在由免疫细胞、血管和结缔组织等组成的繁忙“邻里”——肿瘤微环境中。其中最重要的居民之一是髓系细胞，尤其是巨噬细胞，它们既可以攻击肿瘤，也可以保护肿瘤。传统教科书将巨噬细胞分为M1（抗肿瘤）和M2（促肿瘤），但真实肿瘤中存在许多混合表型。作者聚焦于IL‑1α——一种通常由非肿瘤组织产生的分子——以探究这一宿主信号是否将进入肿瘤的髓系细胞引导向有益或有害的角色。

关闭IL‑1α使天平向抗肿瘤一侧倾斜

研究团队在乳腺癌小鼠模型中比较了正常动物与基因工程缺失IL‑1α的动物。当乳腺癌细胞移植到乳腺时，正常小鼠的肿瘤稳定生长。而在缺乏IL‑1α的小鼠中，肿瘤在最初约两周生长后常常发生退缩。这些退缩的肿瘤总体含有更多的免疫细胞，包括大量增加的CD8“杀伤”T细胞和髓系细胞。尽管缺乏IL‑1α的小鼠外周血中循环白细胞较少，但它们在肿瘤部位集聚了更多免疫细胞。详细分析显示，缺乏IL‑1α肿瘤中浸润的CD8 T细胞活性更高，产生更多杀瘤分子，并且呈现出更少的耗竭特征。

IL‑1α如何重塑肿瘤相关髓系细胞

为理解IL‑1α在细胞水平的作用，研究者使用单细胞RNA测序分析来自肿瘤的数千个细胞。他们发现只有一小部分肿瘤相关巨噬细胞——标记为CX3CR1的那类——产生IL‑1α。在正常小鼠中，许多进入的单核细胞成熟为这些CX3CR1阳性巨噬细胞，这类细胞与免疫抑制行为相关。在缺乏IL‑1α的小鼠中，这一路径的成熟被打断。取而代之的是，髓系细胞更倾向于成为iNOS阳性的炎性巨噬细胞，这一谱系与抗肿瘤活性相关。在功能上，来自缺IL‑1α肿瘤的髓系细胞较不易诱导T细胞表达PD‑1和CTLA‑4等“刹车”，并且抑制T细胞增殖的能力更弱。

脂质信使PGE2的关键作用

随后作者探讨IL‑1α如何促使髓系细胞走向促肿瘤状态。对单细胞数据的通信分析指向多个信号通路，其中包括前列腺素E2（PGE2）通路——一种已知促使免疫抑制的脂质介质。在缺乏IL‑1α的肿瘤中，巨噬细胞表达较低水平的巨噬细胞生长因子（M‑CSF）受体、TGF‑β受体以及PGE2受体，邻近的基质细胞也减少了产生PGE2的酶。在体外培养中，来自缺IL‑1α小鼠的骨髓来源巨噬细胞表现出更为炎性的表型，iNOS更高而CX3CR1更低。加入PGE2可逆转这一变化，恢复更具抑制性的表型；而在正常巨噬细胞中阻断PGE2则使其更倾向于促炎状态。缺乏IL‑1α的巨噬细胞还更强地刺激肿瘤特异性的CD8 T细胞增殖，而当补回PGE2时，这一效应被削弱。

将小鼠发现与人体免疫联系起来

为评估小鼠数据是否反映人类生物学，研究团队将不同小鼠巨噬细胞亚群的基因特征与一大组在体外被诱导至各种状态的人类髓系细胞进行比对。来自正常小鼠肿瘤的巨噬细胞簇类似于被IL‑10、IL‑4和糖皮质激素等分子推动至M2样、免疫抑制状态的人类细胞。相比之下，来自缺IL‑1α肿瘤的相应簇则与更具炎性、较少抑制性的人类细胞相匹配。值得注意的是，与PGE2信号相关的基因模式在依赖IL‑1α的巨噬细胞中富集，而在缺失IL‑1α时缺失，进一步支持了IL‑1α与PGE2协同构建免疫抑制环境的观点。

这对未来乳腺癌治疗可能意味着什么

简而言之，这项研究提示一种宿主体来源的分子IL‑1α可以悄悄指示某些巨噬细胞保护肿瘤并抑制杀伤性T细胞，部分通过PGE2信号通路实现。当在小鼠中去除IL‑1α时，巨噬细胞转向更具炎性、攻击肿瘤的状态，CD8 T细胞变得更有活性，移植的乳腺肿瘤常被排斥。鉴于现有免疫疗法已旨在重新激活耗竭的T细胞，将它们与阻断IL‑1α或其下游PGE2通路的方法结合，可能进一步将肿瘤微环境倾向于患者自身的免疫系统。尽管仍需更多工作来评估对人类的安全性与有效性，这些发现突出了IL‑1α作为一个有前景的新靶点，可能使乳腺癌对免疫攻击更脆弱。

引用: Keerthi Raja, M.R., Gupta, G., Atkinson, G. et al. Host-derived interleukin-1α drives tumor immunosuppression by reprogramming tumor-associated myeloid cells. npj Breast Cancer 12, 26 (2026). https://doi.org/10.1038/s41523-026-00890-8

关键词: 乳腺癌免疫治疗, 肿瘤微环境, 巨噬细胞, 白细胞介素‑1α, 前列腺素E2